l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达[8]。可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以5-Fu为基础的化疗，TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在2005年ASCO年会上一项回顾中， 1326例II、III期术后患者，仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益[9]。这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD)
PD是5-Fu代谢的限速酶，进入人体的5-Fu多在肝脏代谢，超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关，DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道，在体外[10]和体内[11]转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。McLcod等[12]报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76，这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志，比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究，有文献记录[13]II、III期结直肠癌中DPD低表达患者，术后接受5-Fu为基础的辅助化疗较单纯手术可提高5年生存率，这主要是DPD低表达肿瘤生长较快，对5-Fu化疗敏感。 l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶，它们都是5-Fu的无活性前体，在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。UFD是FT-207与尿嘧啶1:4的复合制剂，尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。S-l是由日本开发的，已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羟吡啶 (CDHP)和Oxonic酸组成，CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后，Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过5-Fu或UFD，与顺铂有高度协同作用。Ohtsu[l4]报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果，S-1用法:体表面积<1.25 m2者，40mg，bidx28d;<l.5m2者，50mg，bid;≥1.5 m2，者，60mg，bidx28d，休息14d重复。有效率35.5%(无CR)，中位生存期12个月。毒副反应:III~IV度中性粒细胞减少12.9%、IV度血小板减少8.1%。(2)直接水解释放的氟化嘧啶衍生物:主要是口服药物如卡莫氟、三氟胸苷等，在体内不需P-450代谢就可缓慢释放5-Fu发挥作用。(3)具有靶向性的氟化嘧啶衍生物:氟特龙、卡培他宾 (Xeleda)。特别指出的是，氟特龙只有在嘧啶核苷酸磷酸化酶 (PyNPase)的作用下才转化为5-Fu，而PyNPase具有特异的组织分配特性，其活性在肿瘤组织较临近正常组织高3~10倍[15];同时，PyNPase浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也增高[16]，可选择性的破坏血管增生程度高的肿瘤组织，所以其抗癌活性也就高于其他抑制细胞分裂的化疗药物，显示出选择特异性抗癌作用。Xdeda是最具生物活性的口服氟化嘧啶药，不同于氟特龙的是，它在体内非常稳定，要经胸苷磷酸化酶(TP)作用逐渐转化为5-Fu而发挥抗肿瘤作用[17]，其逐级代谢产物不具有细胞毒性。又有模拟持续输注5-Fu的抗癌作用，并对其他氟化嘧啶等化疗药耐药的肿瘤仍然有效。由于TP酶具有特异的组织分配特性，即在肿瘤组织中的活性高于正常组织，因此Xeloda在肿瘤局部分解活跃，从而显示出靶向性抗癌作用[18]。因其具有较高的选择性，单药有效率接近25%，半数患者保持稳定，骨髓抑制作用很轻，主要不良反应为手足综合症。进展期结直肠癌临床II期随机研究:Cutsem[l9]报告A组39例，xeloda 1331mg/m2.d连续服用，有效率21% (CR2例)，稳定51%，中位治疗期109天，中位有效期127天，无毒副反应，手足综合症33%;B组35例，Xeloda 25l0mg/m2.d,dl~d14，休息7天重复，有效率24%(CR1例)，稳定62%，中位治疗期145天，中位有效期230天，严重腹泻、呕吐l例，手足综合症45%;C组35例，1 657mg/m2.d， Lv60mg/m2.d，d1~d14，休息7天重复，有效率23%(CR2例)，稳定63%，中位治疗期130天，中位有效期165天，无严重毒副反应，手足综合症54%。进展期结直肠癌临床III期随机研究:Hoff[20]报道Xeloda组302例，1250mg/m2.d， bidx2w，休息l周后重复，有效率24.8%，稳定48.3%，中位有效期4.3个月，中位生存期12.5个月，毒副反应:III度40.5%、IV度2.7%、手足综合症18.1%。可以看出Xeloda具有三大优点:①提高局部药物浓度从而增强抗肿瘤作用;②降低正常器官组织的药物浓度，减轻了全身性的毒副反应;③口服给药更为方便，降低因静脉滴注和III~IV度严重毒副反应而发生的住院费用。 e Gramont方案、Mayo方案、AIO方案、PIV方案等。 
V500 mg/m2滴注，5- Fu1500 mg/m2-2000 mg/m2滴注24h，qlw，连续6w，8w为l周期。此方案由wehHJ等人[33]设计，应用高剂量5-Fu每周l次，对转移结直肠癌患者的部分缓解率及疾病进展时间均有提高。 
:0.04)，而其化疗副作用更轻(P<0.001)。认为口服卡培他滨是结肠癌辅助化疗有效方案。卡培他滨的副作用和静脉持续滴注5-Fu相似，手足综合征常见，其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等[24].卡培他滨联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的III期临床试验正在进行。 V400 mg/m2，d1 静滴2h，5- Fu400 mg/m2，静脉快速输注d1，后5- Fu1200 mg/m2.d持续静脉滴注2d;L-OHP85 mg/m2，d1)、FOLFOX7方案(第l天静滴大剂量的L-OHP130 mg/m2，联合改良的 de Gramont方案)、XELOX(卡培他滨联合奥沙利铂方案)等。尽管临床试验[42~43]己证明mFOLFOX6和FOLFOX7方案己在伴有远处转移的结肠癌患者中呈现更高活性，耐受性亦较好，但对结肠癌术后辅助化疗疗效尚无III期临床证据。 化疗两组，中位治疗10周期。观察III~IV度毒性反应分别为呕吐(1%:6%)，腹泻(6%:11%)，血小板减少(1%:2%)，白细胞减少(46%:40%);3年无病生存率，FOLFOX组77.9%;LV5-FU2组72.9%。其中III期病变71.8%:65.5%:II期病变86.6%:83.9%;FOLFOX组3年复发减少27%，因而认为FOLFOX方案作为大肠癌根治术后的辅助化疗方案是安全的，可改善3年存活，优于LV5-Fu2(P<0.01)[56-57]。近年来美国和欧洲正在进行的II、III期大肠癌辅助化疗的研究有LV/5-Fu每周方案加或不加CPT-11(每周)共8周V/5-Fu单用或联合Edrecolomab(抗结肠癌单抗);Lv/5-Fu单用或联合自身瘤苗;LV/5-Fu加或不加腹腔内化疗或肝动脉化疗;II期大肠癌手术加或不加de Gsamont(双周)方案或AIO(每周)方案等10余个研究。直肠癌根治术后，I期局部复发率5%~10%;II期15%~30%;III期>50%。术后辅助放化疗是根治术后II/III期直肠癌的标准治疗，联合放化疗对存活的益处明显优于单纯手术或术后给予放射治疗。术后辅助放射治疗，5年生存率33%~61%;术后辅助放化疗5年生存率42%-81%[58]。鉴于上述情况，作者认为，结直肠癌根治术后病理报告淋巴结转移阳性、脉管瘤栓、侵犯神经周围、侵犯浆膜或周围组织器官、低分化者;或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔，以及淋巴结清扫数目不详或不足12个，术后CEA持续高水平者，均为辅助化疗的适应证。对于符合化疗条件(消化道功能基本恢复，一般状况良好，外周血象和肝肾功能、心功能基本正常，无化疗禁忌证)的患者应尽快(术后3~4周)行术后辅助化疗6个月;对于上述情况的直肠癌应先行术后辅助放疗，短期休息后，继续行辅助化疗。已经证明，单用5-Fu或5-Fu联合Lev(左旋咪唑)的疗效均低于5-Fu/LV;但是5Fu/LV再加上Lev并未见到更多益处，因此作者建议，大肠癌根治术后辅助化疗方案首选 Mayo(Lv20 mg/m2联合5- Fu425 mg/m2)方案，每月l次，连续6周期;或de Gramont(Lv200 mg/m2， iv 2 h联合5-Fu先400 mg/m2， iv bolus然后600 mg/m2 civ 22h，d1~d2)方案，q2w，连续10-12周期。由于高龄患者或对化疗可能耐受不佳者，可考虑应用卡培他滨口服代替之(卡培他滨2500 mg/m2.d)，连服2周，休息1周，总共6周期。对于高危因素较多者(LNM>12个，大量脉管瘤栓，直接侵犯周围组织器官等)，可考虑联合L-OHP或开普拓。作者认为，与双周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考虑应用含L-OHP的FOLFOX4或FOLFIRI等双周化疗方案。己知结直肠癌根治术后有l/4以上患者最终会发生转移或复发，因此术后定期复查。复查的时间和地点至关重要，建议患者到肿瘤专科医院，至少是综合医院的肿瘤科，请有经验的肿瘤专科医师协助完成必要的检查，术后2年内应每6个月复查1次，2年以后可每年1次。复查内容包括临床症状体征，肿瘤情况(影像学检查、肿瘤标志物检查)以及重要脏器功能状态。如发现复发或转移迹象，应及时进行适当的治疗。 ippincott Raven Publishers.1997，709. 
alliative and adjuvant chemotherapy in colorectal cancer.ECCO Educational Book，200l， 185-202. hiladelphia 8th edition，2001，729-730.
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