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标题: 肿瘤代谢机制突破性进展研究一览 p53再癌抗毒氧 [打印本页]

作者: 顾汉现 时间: 2016-9-29 17:05
标题: 肿瘤代谢机制突破性进展研究一览 p53再癌抗毒氧
肿瘤代谢机制突破性进展研究一览

来源：生物谷 2016-09-28 22:24

代谢发生改变是肿瘤细胞的重要特征之一，其与肿瘤的发生发展互为因果关系。德国科学家 Warburg 发现：与正常的细胞相比，肿瘤细胞即使在氧供充足的情况下，也会优先进行糖酵解，这就为肿瘤细胞提供了相应的能量，并且也为合成生物大分子提供了所需的前体，这就是著名的瓦博格效应。

科学家们在转移性的肿瘤中也发现糖代谢异活跃、脂肪酸过度累积等和正常细胞不同的代谢反应，当然也有研究证实靶向肿瘤细胞代谢是抗肿瘤转移的一个积极有效的方向，而且部分成果已应用于临床治疗。

本文中，小编整理了近年来肿瘤代谢相关的研究进展，与各位一起学习。

【1】PNAS：发现新的肿瘤代谢机制

doi： 10.1073/pnas.120324410

近日，来自美国弗雷德里克国家癌症研究所的研究人员James M. Phang等人发现，致癌转录因子c-MYC能够改变脯氨酸及谷氨酰胺之间的代谢过程，促进c-MYC所调节的细胞增生及代谢反应。相关研究成果于5月21日发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

研究发现，除了糖酵解以外，致癌转录因子c-MYC也能刺激谷氨酰胺的代谢。通过上调谷氨酰胺酶(GLS)，促进能量生成，结果促进了癌细胞的增生。

众所周知，谷氨酰胺能够通过GLS转化为谷氨酸，进入三羧酸循环后成为一种重要的能量来源。但是，很少有人知道，谷氨酸酯能够通过5-羧酸Δ1-吡咯啉(P5C)转化为脯氨酸。这项研究发现，一些由MYC诱导的细胞内作用正是因为MYC调节了脯氨酸的代谢所致。

脯氨酸氧化酶，通常也被称为脯氨酸脱氢酶(POX/PRODH)，是脯氨酸分解代谢途经里的第一种酶，同时也是一种线粒体的肿瘤抑制因子，能够抑制细胞增生，并诱导细胞凋亡。

【2】Nature：代谢重编程可使特定癌症消退

p53的再度激活会抑制肿瘤

doi：10.1038/nature13910

近日，来自美国德克萨斯州MD安德森癌症研究中心的研究人员发现，改变肿瘤抑制基因p53的家族成员或可促进p53缺失的肿瘤发生快速衰退，相关研究刊登于国际著名杂志Nature上。

研究结果显示，影响相同基因-蛋白通路的糖尿病药物或许可以有效治疗癌症；研究者Elsa R. Flores表示，体内实验研究表明，p63和p73可以被控制上调或增加人胰岛淀粉样多肽（IAPP）的水平，Iapp是一种机体代谢葡萄糖的关键蛋白，其目前应用于部分治疗糖尿病药物中。

P53在大部分人类癌症中都会被改变，在小鼠体内p53的再度激活会抑制肿瘤的发展，而利用其实现在治疗上却非常困难，文章中研究人员表示，通过改变p53的家族成员p63和p73或许就可以实现治疗癌症的目的。这项研究中研究人员描述了p63和p73的两种版本，第一种版本就是反式激活结构域，其在结构和功能上类似于p53，可以有效抑制癌症；另一种版本是缺失激活区，从而抑制p53阻断肿瘤的生长，激活区是包含特殊蛋白质的区域，比如未来可以下调细胞效应的转录因子等。

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature13910.html

http://news.bioon.com/article/6662190.html

【3】Cell Cell Metab. 靶向肿瘤能量代谢治疗"任重而道远"

doi：10.1016/j.cell.2015.12.034

肿瘤细胞能量代谢发生改变，相比正常组织细胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要，选择了激活另一种能量代谢方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。

目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究十分火热，科学人员都寄希望系统地利用其代谢的特点，找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点，从而达到控制癌症的目的。

但到目前为止，这种策略仍存在很多限制，比如说肿瘤中存在代谢异质性，还存在其它代谢补偿途径；这些策略仍存在不可预见的副作用以及对不同情况下的癌症患者需要严格的分类标准等等。

在最近一期的Cell和Cell Metabolism杂志上发表的两篇文章中，科研人员提出了在将靶向肿瘤能量代谢运用于临床治疗的路上，仍存在另外两个巨大的障碍。第一是在肿瘤中存在着癌细胞代谢异质性；其二，目前我们对肿瘤代谢的相关研究无法模拟出体内肿瘤真实环境的能量代谢，从而得到的数据与真实情况存在差异和不可信。

【4】Cancer Res：新的代谢模式驱动脑肿瘤

doi：10.1158/0008-5472.CAN-12-1572-T

近日，莫菲特癌症中心研究人员发现了神经胶质瘤一种新的代谢模式，有助于开展肿瘤的个性化治疗。

相关研究论文刊登在美国癌症研究协会10月发行的Cancer Research杂志上。据研究人员表示，基本代谢的改变可能会推动胶质瘤中最侵略性的肿瘤类型胶质母细胞瘤的生长。

该研究这是第一次描述了胶质母细胞瘤全部代谢组学信息。利用代谢组学定量评估了一个生物系统内的代谢产物，使研究人员能够找出一些关键代谢途径促使这些肿瘤生长。研究结果使得我们更进一步了解胶质母细胞瘤的基础生物学，这对改善神经胶质瘤预后似乎有意义。

【4】Nature：重大发现！发现促进癌症存活的新代谢开关

癌细胞抗毒杀胞活性氧（ROS）

doi：10.1038/nature17393

在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的研究人员鉴定出一种新的代谢途径，这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部门主任Ralph DeBerardinis博士说，“人们长期认为如果我们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径，那么就有可能开发出一种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激（stress associated with cancer progression）所特别需要的方式相关联起来。”

这项研究揭示出癌细胞利用两种已知的代谢途径---戊糖磷酸途径（PPP）和克雷布斯循环（Krebs cycle, 也称作柠檬酸循环）---的替代途径抵抗毒性分子。这些毒性分子是通过氧化应激杀死细胞的活性氧（ROS）。

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature17393.html

http://news.bioon.com/article/6681210.html

【5】Cell Reports：线粒体缺陷肿瘤细胞的代谢机制

doi：10.1016/j.celrep.2014.04.037

近日，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所获得了一个突破性的研究发现，由Ralph DeBerardinis 医学博士领导一个研究小组揭示了使某些癌肿瘤发展壮大的非典型代谢途径的“密码”，为战胜这种癌症提供了一个可能的“路线图”。

相关研究成果发表于Cell Reports杂志上，DeBerardinis博士等人阐述了引起一系列能量生成化学反应（被称为三羧酸循环）反向运作的触发机制的关键作用。

有了这个发现，研究人员了解到有一些特定酶，协同工作以反向逆转能量生成化学反应，DeBerardinis博士说：该机制的识别可以提供药物靶标，将攻击依赖反向逆转能量生成通路来支持增长的肿瘤。这种类型的肿瘤往往在大脑、肺和肾脏中发现，往往是难以治疗的，因为癌细胞使用非典型途径，似乎能抵抗现有的治疗方法如化疗。

【6】Cancer cell： myc失调促进代谢重编程和肿瘤发生还需一因子

doi：10.1016/j.ccell.2014.11.024

近日，著名国际生物学期刊cancer cell在线刊登了美国科学家的一项最新研究成果，他们发现癌基因myc对肿瘤代谢的重编程还需要myc超家族成员mondoA的共同作用。这项研究为抑制肿瘤发生提供了一条新的策略。

研究人员指出，当Myc发生功能失调，其能够在转录水平对细胞代谢进行重编程，促进肿瘤形成。Patrick A. Carroll等人发现癌基因myc还需要myc超家族成员，营养感应转录因子mondoA的作用共同促进肿瘤发生。通过对mondoA或与其发生二聚化的mix进行敲低，能够阻断myc诱导的多条代谢途径重编程，导致细胞凋亡发生。再对myc和mondoA共调控的基因进行鉴定和敲低，研究人员发现脂质合成对维持myc驱动的肿瘤存活具有非常重要的作用。通过对临床肿瘤病人研究进一步发现 myc和mondoA共调控基因的过表达与许多癌症病人的不良状况都具有相关性。

【7】PNAS：能导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解的蛋白

doi： 10.1073/pnas.1014769108

来自北京协和医学院／中国医学科学院基础医学研究所，厦门大学生科院，哈佛医学院等处的研究人员发现能导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解的蛋白，帮助解开了肿瘤异常生长代谢之谜，也为治疗肿瘤提供了一种新策略。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS ）杂志上。

文章的通讯作者是中国医学科学院基础医学研究所博士生导师张宏冰教授，以及厦门大学尤涵教授。张宏冰教授现任中国协和医科大学特聘教授，博士生导师，中国医学科学院组织工程研究中心客座教授，主要研究方向是肿瘤信号途径，抑癌基因等方面的研究。

肿瘤病人多伴随有能量消耗高、体重减轻等代谢紊乱现象。上世纪20年代，德国诺贝尔奖得主奥托·瓦伯格发现肿瘤组织的代谢明显增强，肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，则是长期困扰医学界的难题。

【8】我科学家Cell research发文：cMyc调节肿瘤细胞代谢新机制

doi： 10.1038/cr.2015.33

近日，中国科学技术大学研究人员在国际学术期刊cell research 在线发表了他们的最新研究进展，他们发现在营养缺乏状态下，cMyc能够激活丝氨酸合成途径维持癌细胞存活促进细胞增殖，这表明在肿瘤细胞代谢转换过程中cMyc发挥了重要作用。

众所周知，癌细胞为维持自身存活以及快速增殖会进行代谢重编程过程，但是癌基因如何在各种应激条件下实现代谢转变过程仍不清楚。研究人员发现癌细胞在缺少葡萄糖或谷氨酰胺这两种主要营养来源的情况下，能够显著激活丝氨酸合成途径（SSP），同时伴随cMYC表达增加。

研究人员进一步证实，cMYC能够在转录水平上调丝氨酸合成途径中几种关键酶的表达实现对丝氨酸合成途径的激活。SSP途径激活会促进谷胱甘肽合成，细胞周期进展以及核酸合成，通过这些过程维持癌细胞在营养缺乏状态下的细胞存活并促进癌细胞增殖。

【9】Nature Com：淋巴瘤恐与代谢损伤相关

doi：10.1038/ncomms8768

圣安东尼奥德克萨斯大学医学院健康科学中心的研究人员发现，有证据表明，新陈代谢(细胞中能源生产）中断与普遍的，往往也是致命类型的淋巴瘤相关。这一发现发表在《Nature Communications》杂志上。

“新陈代谢和癌症之间有关联”这个论题已经被提出或推断了很长一段时间，但鲜有直接关联证据证明代谢酶中基因突变。医学博士Ricardo 说。

“我们发现代谢失衡可致癌，”Aguiar博士说。研究团队成员包括来自健康科学中心医学和生物化学部门的成员，调查人员来自达拉斯德克萨斯大学西南医学中心和一组奥地利的合作者，他们发现编码D2-羟戊二酸脱氢酶(D2HGDH)的基因在一种癌症中发生突变，称为弥漫型巨型B细胞淋巴瘤。变异的淋巴瘤细胞显示缺乏一种称为α酮戊二酸的代谢物(α-KG)，该产物是维持细胞稳定与健康所必须的。（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6690487.html

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