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标题: 胰腺癌最新研究进展一览儿茶酚胺促癌癌KRAS多复抑癌少 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2018-2-21 10:50
标题: 胰腺癌最新研究进展一览儿茶酚胺促癌癌KRAS多复抑癌少
本帖最后由邓文龙于 2018-2-21 11:03 编辑

胰腺癌最新研究进展一览

儿茶酚胺促癌 KRAS多复抑癌少

2018-02-21 08:50

2018年2月21日讯 /生物谷Bioon.com /——胰腺癌又称癌症之王，是全球范围内死亡率最高的一种癌症。小编在此为大家总结了关于胰腺癌的最新研究进展，与大家一起学习。

【1】JAMA oncology：影响胰腺癌存活率的四个关键基因

DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3420

根据最近发表在《JAMA Oncology》杂志上的一篇文章，四个主要基因的突变会影响胰腺癌患者的生存率。在此之前，基因与疾病发生之间的关系一直不够清楚。而这一项研究的一大特点在于其样本量相对较大：一共有356名患有可手术切除性的胰腺瘤患者参与了实验。

腺瘤是目前最常见的一类胰腺瘤，实验招募的患者中90%都在罗彻斯特大学医学中心癌症研究所接受治疗，剩下的则分别来自于斯坦福大学癌症研究所以及Dana Farber/ Brigham and Women 癌症研究所。当肿瘤被切除之后，研究者们提取出了肿瘤组织以及周围正常组织的DNA分子。并且进行了DNA测序检测基因的突变情况。

该研究着重于四个基因：KRAS, CDKN2A,SMAD4以及TP53的活性。结果显示，这些患者中存在三个以上基因突变的人群手术后癌症复发的时间更短，而且存活的几率更低。

“这项研究帮助我们理解了为什么胰腺癌的分子特征会在个体水平影响癌症的恶化，而且为我们提供详尽信息用于指导患者的治疗与设计未来的研究思路”，该研究的共同作者Aram Hezel医生说道。

胰腺癌是一类十分恶性的癌症，而且存活率极低。接受手术治疗或许会延长存活的时间，而且在手术治疗之前先进行化疗会进一步提高治疗的效果。然而，分子特征信息的揭示则会从个体水平为病情的分析提供更加可靠的线索。

【2】IJC：尿液中前列腺素E2水平的上升或会增加个体患胰腺癌的风险

DOI: 10.1002/ijc.31007

近日，来自范德堡大学（Vanderbilt University）的研究人员进行一项前瞻性研究首次提供了流行病学证据来阐明，机体中前列腺素E2（PGE2）产生量的增加或许和个体胰腺癌风险增加直接相关，前列腺素E2是个体尿液中的一种特殊代谢产物(PGE-M)。

相关研究“Prospective study of urinary prostaglandin E2 metabolite and pancreatic cancer risk”于近日刊登在了国际杂志International Journal of Cancer上。文章中，研究人员对120，000名个体进行研究，在这些个体进行癌症诊断之前收集其尿液样本进行分析，随后研究人员选择了后期患上胰腺癌的239名患者，以及483名无癌患者进行深入研究。

研究结果表明，相比最低水平的PGE-M（第一个四分位数）而言，其它风险因素与之相同，携带最高水平PGE-M（第四个四分位数）或许会让个体患胰腺癌的风险增加两倍。而且研究人员指出，尿液中的PGE-M或许能够作为一种潜在的新型癌症生物标志物来帮助科学家们有效预防个体患胰腺癌的风险。

最后研究者Wei Zheng表示，此前我们就发现，PGE2和个体多种癌症风险增加直接相关，比如结直肠癌、乳腺癌和胃癌等；如今我们发现PGE2同样也和个体胰腺癌风险增加直接相关，后期我们将会以本文研究为基础进行深入探究，从而寻找能有效降低个体患癌风险新型疗法或药物。

【3】JCB：重磅！鉴别出胰腺癌细胞的表观遗传调节子有望开发出治疗胰腺癌的新型疗法

DOI:10.1083/jcb.201705031

近日，一项刊登在国际杂志the Journal of Cell Biology上的研究报告中，来自Genentech公司的研究人员通过研究鉴别出一种关键酶类，该酶能通过对细胞染色质进行表观遗传学修饰来促进胰腺癌细胞转化成为恶性耐药状态的细胞，靶向作用该酶类或能有效促进胰腺癌细胞对当前疗法变得敏感，同时也为后期研究人员开发新型疗法提供新的希望。

研究人员就希望能够开发出新方法来逆转肿瘤中细胞发生上皮细胞-间充质细胞转换，这种方法或能帮助有效治疗胰腺癌，胰腺癌是目前最恶性的癌症之一，其常常对当前的化疗和免疫疗法并无反应；研究者Ira Mellman表示，利用上皮诱导剂诱导胰腺癌发生不仅会降低癌症的侵袭性、转移性，还会限制其干细胞样的行为，还会增加癌细胞对当前癌症药物的反应。如今研究人员鉴别出了很多蛋白能够调节细胞的上皮-间质转化，同时他们还希望能够靶向作用癌症患者机体中的这些蛋白来将间质肿瘤细胞转化成为上皮细胞，但目前距离成功还很遥远。然而细胞状态的大规模改变，诸如上皮间质转化等，同时会被表观遗传调节子所调节，这些调节子能够通过对细胞的DNA或组蛋白进行修饰来控制多种不同基因的表达。

文章中，研究者Mellman及同事对300个不同的表观遗传调节子进行筛查发现，降低名为SUV420H2的组蛋白修饰蛋白或能促进实验室中生长的间质胰腺细胞重新获得上皮细胞的特性；而缺失SUV420H2蛋白的胰腺癌细胞也会表现出间质细胞特异性基因表达水平的上升，同时间质细胞中所表达的基因的水平会发生下降。Viotti说道，这些上皮细胞特性的获取就足以降低癌细胞的侵袭性，同时还会增加癌细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感性，这两种药物通常是用作治疗人类胰腺导管癌的化疗药物，这些细胞似乎还会失去驱动肿瘤生长的干细胞的特性。

相比较而言，当研究人员增强细胞中的SUV420H2水平时，上皮样的胰腺癌细胞就会被转化成为间质样状态，随后研究人员检测了人类胰腺导管癌的样本，结果发现，在健康的胰腺组织中SUV420H2蛋白的水平很低，当早期肿瘤形成时SUV420H2的水平会略微增加，而当进展成为恶性侵袭性的肿瘤时该蛋白的水平就会明显增加，而此时的癌细胞也会失去上皮细胞样特性。因此研究者指出，诸如SUV420H2的组蛋白修饰酶类很容易利用特殊的抑制剂药物分子来靶向作用，但研究者提醒道，目前他们并不清楚是否将间质肿瘤细胞转化成为上皮细胞会对癌症患者有益；尽管如此，通过靶向作用SUV420H2并且联合常规疗法或许就能促进癌细胞向上皮细胞转化，这或许也能够降低癌细胞对疗法的耐受性，有望帮助研究人员未来开发有效治疗耐药性胰腺癌的新型疗法。

【4】Cancer Cell：好可怕！压力会加速恶性胰腺癌发生！

DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.007

最近，一项发表在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过研究发现，压力或会通过刺激“战斗或逃跑”激素的释放来加速胰腺癌的发展，通常用来抑制这些激素的β阻断剂能够有效增加患癌小鼠模型的生存期。此外研究人员对恶性胰腺癌患者进行分析发现，相比不摄入选择性β阻断剂的患者而言，摄入选择性β阻断剂的患者要比前者多存活三分之二的时间。

当前研究中，研究人员想通过研究阐明压力和早期胰腺癌发生之间的关联，他们对具有遗传倾向容易发生胰腺细胞异常增殖的小鼠进行研究，首先将这类小鼠置于有压力的环境中，而对照小鼠则置于正常环境中，14周后，38%的处于压力环境中的小鼠都出现了肿瘤的胰腺病变，而这是胰腺癌的先兆，而对照组小鼠并没有出现任何损伤。

随后对小鼠进行研究，研究者发现，压力能够增加血液中名为儿茶酚胺的激素的释放，在胰腺中儿茶酚胺能够驱动刺激肿瘤周围神经生长的分子产生，而这些新生的神经又会诱发肿瘤发展，并且制造更多的儿茶酚胺，使得上述过程不断循环；换句话说，压力能够在神经和癌细胞之间设定一种前馈环路（feed-forward loop），从而促进肿瘤发生。

研究者指出，利用化疗和非选择性β阻断剂治疗对患胰腺癌的不同小鼠模型进行研究后，患癌小鼠的生存期明显比仅用化疗治疗的小鼠生存期延长了。文章中研究人员共对631名癌症患者的生存期进行分析，这些患者在2002至2013年间利用外科手术来治疗恶性胰腺癌，同时在术后他们服用非选择性β阻断剂，他们的平均生存中值达到了40个月，相比摄入选择性β阻断剂或其它类型的β阻断剂进行治疗的患者的生存期延长了三分之二的时间。

最后研究者Wang表示，很多研究以及大量的证据都表明，维持乐观的看法对于机体健康非常有益，其能够帮助患者从任何疾病中恢复过来；那么乐观积极的心态是否能够改变恶性胰腺癌患者的预后呢？可能不会吧。但保持这样的心态肯定不会有什么坏处，而且其或许能作为患者总体治疗的一部分，帮助改善患者的治疗过程和预后等环节。
http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30510-X
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29249692
http://news.bioon.com/article/6715949.html

【5】Nature：胰腺癌研究重大发现！基因复制或能解释胰腺癌的侵袭性和转移性

DOI:10.1038/nature25459

近日刊登在国际著名杂志Nature上的一篇研究报告中，来自慕尼黑工业大学的研究人员通过研究发现，在癌症进化过程中所发生的特异性地基因扩增或许就能够解释胰腺癌的这些特性，相关研究获能帮助研究人员理解胰腺癌发生的基本原理。

文章中，研究人员对小鼠机体KRAS基因的一个拷贝进行了突变，该基因在细胞增殖过程中扮演重要作用，而且其在90%的人类胰腺癌中都处于活性状态，这种基因常常被称之为癌基因，研究人员发现，即使在癌症的早期阶段突变的基因仍然会发生复制，而且在没有加倍复制突变KRAS的肿瘤中，研究人员发现其它癌症基因或许会进行复制。研究者Sebastian Muller说道，由于存在额外的基因拷贝，因此细胞常常会放大生长信号，目前研究人员并未考虑过肿瘤发生期间剂量放大的模型，当突变的KRAS拷贝数量发生增加时，肿瘤的侵袭性和转移能力同样都会增加。

文章中，研究人员对小鼠机体KRAS基因的一个拷贝进行了突变，该基因在细胞增殖过程中扮演重要作用，而且其在90%的人类胰腺癌中都处于活性状态，这种基因常常被称之为癌基因，研究人员发现，即使在癌症的早期阶段突变的基因仍然会发生复制，而且在没有加倍复制突变KRAS的肿瘤中，研究人员发现其它癌症基因或许会进行复制。研究者Sebastian Muller说道，由于存在额外的基因拷贝，因此细胞常常会放大生长信号，目前研究人员并未考虑过肿瘤发生期间剂量放大的模型，当突变的KRAS拷贝数量发生增加时，肿瘤的侵袭性和转移能力同样都会增加。
https://www.nature.com/articles/nature25459
http://news.bioon.com/article/6716976.html

【6】PNAS：科学家们有望开发出根治胰腺癌的新型疗法

DOI:10.1073/pnas.1717802115

在很多胰腺癌患者中，只有当癌症进展到晚期阶段才会被诊断发现，目前并没有有效的疗法来治疗胰腺癌，而且在近几十年里，科学界也在治疗该病上也并没有太大的研究进展，同时很不幸的是，胰腺癌的发病患者数量一直在不断增加。近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre ，CNIO）的研究人员通过研究发现了一种能有效治疗胰腺癌的新型疗法。

胰腺癌的一个主要特点就是，肿瘤细胞会嵌入到间质中，间质占据了肿瘤量的90%，其似乎能够形成形成一种屏障来保护癌细胞免于抑制剂、化疗和免疫疗法的损伤；大量研究都重点关注肿瘤细胞，然而研究者对形成间质的细胞知之甚少，尽管有些研究发现，间质的某些组分能够促进肿瘤进展。

近来，多个研究小组都试图尝试消除间质中大量的细胞，即癌症相关的成纤维细胞（CAFs），但研究人员得到的结果却与预期相反，他们发现，甚至处于较高的恶性程度，肿瘤依然会持续进展，而研究人员对这一结果的解释就是，某些被淘汰的细胞或许具有一定的抗肿瘤功能。随后研究人员重点研究来鉴别促进肿瘤生长的间质细胞群（基质细胞群），随后他们还想研究发现如何有效逆转这些细胞，而这种策略或许具有一定的创新性，与其替换掉帮助肿瘤进展的间质细胞，还不如选择性地对其重编程。

研究者Magdolna Djurec解释道，目前很多研究人员都想要阐明间质和肿瘤生长之间的关联，他们洗完更能够找到新型治疗手段，当我们看到清除间质细胞时会带来负面作用时，我们就想试图重编程这些间质细胞，这或许是一种创新性的手段。研究者重点对成纤维细胞亚群进行了相关研究，这种细胞在炎症发生过程中扮演着关键角色，首先他们分析了肿瘤间质成纤维细胞中不同程度表达的所有基因的特性（相比健康胰腺组织的成纤维细胞），他们假设这些促进肿瘤生长的基因能够仅在CAFs中高水平表达，而在健康组织的成纤维细胞中并不会表达。

研究结果表明，名为Saag3的基因与癌症相关的成纤维细胞有关，其能帮助肿瘤不断进展，当研究人员从CAFs中消除这些基因时，这些细胞的行为与正常成纤维细胞非常相似，同时这些细胞也会失去帮助肿瘤细胞不断生长进展的能力，随后研究人员就对这些细胞进行重编程操作，失去去除促肿瘤进展的特性。

本文研究或能为研究人员提供一种新型策略，并结合诸如化疗、免疫疗法或抑制剂疗法来有效抵御胰腺癌，未来很多研究人员或许也会尝试重编程间质细胞来替代去除这些细胞；现在考虑这项研究的临床应用还为时过早，但该研究中研究人员发现了一个新的基因靶点，其能帮助科学家们开发新型胰腺癌疗法。

在人类胰腺样本中，研究人员鉴别除了相同的促肿瘤成纤维细胞群体，同时还发现，当SAA1基因（人类版本的Saa3基因）过量表达时就预示着胰腺癌患者的预后表现较差；后期研究人员还将研究CAFs和正常成纤维细胞中其它基因所扮演的潜在角色，从而为后期开发新型胰腺癌疗法提供新的思路。（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6716976.html

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