《自然》揭示抗过敏老药新作用 加速癌细胞死亡

顾汉现

添加一种老药，加速癌细胞死亡！《自然》揭示抗过敏药新作用  
治疗2型炎症相关的过敏反应药物dupilumab  デュピクセント

学术经纬

2023/12/12

论文
论文标题：An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis
作者：LaMarche, Nelson M., Hegde, Samarth, Park, Matthew D., Maier, Barbara B., Troncoso, Leanna, Le Berichel, Jessica, Hamon, Pauline, Belabed, Meriem, Mattiuz, Raphaël, Hennequin, Clotilde, Chin, Theodore, Reid, Amanda M., Reyes-Torres, Iván, Nemeth, Erika, Zhang, Ruiyuan, Olson, Oakley C., Doroshow, Deborah B., Rohs, Nicholas C., Gomez, Jorge E., Veluswamy, Rajwanth, Hall, Nicole, Venturini, Nicholas, Ginhoux, Florent, Liu, Zhaoyuan, Buckup, Mark, Figueiredo, Igor, Roudko, Vladimir, Miyake, Kensuke, Karasuyama, Hajime, Gonzalez-Kozlova, Edgar, Gnjatic, Sacha, Passegué, Emmanuelle, Kim-Schulze, Seunghee, Brown, Brian D., Hirsch, Fred R., Kim, Brian S., Marron, Thomas U., Merad, Miriam

期刊：Nature
发表时间：2023/12/06
数字识别码：10.1038/s41586-023-06797-9
摘要：Myeloid cells are known to suppress antitumour immunity1. However, the molecular drivers of immunosuppressive myeloid cell states are not well defined. Here we used single-cell RNA sequencing of human and mouse non-small cell lung cancer (NSCLC) lesions, and found that in both species the type 2 cytokine interleukin-4 (IL-4) was predicted to be the primary driver of the tumour-infiltrating monocyte-derived macrophage phenotype. Using a panel of conditional knockout mice, we found that only deletion of the IL-4 receptor IL-4Rα in early myeloid progenitors in bone marrow reduced tumour burden, whereas deletion of IL-4Rα in downstream mature myeloid cells had no effect. Mechanistically, IL-4 derived from bone marrow basophils and eosinophils acted on granulocyte-monocyte progenitors to transcriptionally programme the development of immunosuppressive tumour-promoting myeloid cells. Consequentially, depletion of basophils profoundly reduced tumour burden and normalized myelopoiesis. We subsequently initiated a clinical trial of the IL-4Rα blocking antibody dupilumab2,3,4,5 given in conjunction with PD-1/PD-L1 checkpoint blockade in patients with relapsed or refractory NSCLC who had progressed on PD-1/PD-L1 blockade alone (ClinicalTrials.gov identifier NCT05013450). Dupilumab supplementation reduced circulating monocytes, expanded tumour-infiltrating CD8 T cells, and in one out of six patients, drove a near-complete clinical response two months after treatment. Our study defines a central role for IL-4 in controlling immunosuppressive myelopoiesis in cancer, identifies a novel combination therapy for immune checkpoint blockade in humans, and highlights cancer as a systemic malady that requires therapeutic strategies beyond the primary disease site.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
已知髓细胞可抑制抗肿瘤免疫1。然而，免疫抑制性骨髓细胞状态的分子驱动因素尚未明确。在这里，我们对人类和小鼠非小细胞肺癌癌症（NSCLC）病变进行了单细胞RNA测序，发现在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4（IL-4）被预测为肿瘤过滤单核细胞衍生巨噬细胞表型的主要驱动因素。使用一组条件敲除小鼠，我们发现只有骨髓中早期髓系祖细胞中IL-4受体IL-4Rα的缺失才能降低肿瘤负担，而下游成熟髓系细胞中IL-4R a的缺失没有影响。从机制上讲，来源于骨髓嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的IL-4作用于粒细胞-单核细胞祖细胞，以转录方式编程免疫抑制肿瘤促进髓系细胞的发展。因此，嗜碱性粒细胞的耗竭大大减少了肿瘤负担，使骨髓生成正常化。随后，我们启动了一项IL-4Rα阻断抗体dupilumab 2，3，4，5与PD-1/PD-L1检查点阻断联合应用的临床试验，该试验针对的是复发或难治性NSCLC患者，这些患者仅通过PD-1/PD-L1-阻断取得进展（ClinicalTrials.gov标识符NCT05013450）。补充Dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞，六分之一的患者在治疗两个月后产生了近乎完全的临床反应。我们的研究确定了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的联合治疗人类免疫检查点阻断的方法，并强调癌症是一种系统性疾病，需要在原发病灶之外采取治疗策略。

所属学科：
免疫学
医学
▎药明康德内容团队

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，大部分患者被诊断时已处于中晚期，全球每年因NSCLC死亡的人数超过了160万。类似免疫检查点抑制剂的免疫疗法成为了治疗NSCLC的新手段，不过大约只有1/3的患者会对单一的免疫疗法产生反应。

在癌症的发展过程中，肿瘤微环境中的巨噬细胞起着推波助澜的作用。西奈山伊坎医学院Miriam Merad教授团队曾发现，肺部肿瘤中的巨噬细胞会促进组织重塑，增加肿瘤的侵袭性。而单核细胞来源的巨噬细胞则可能抑制抗肿瘤免疫反应。

不过，这些免疫细胞为何会驱动肿瘤中的免疫抑制效应呢？据《自然》的新论文，Merad教授和同事对来自小鼠和人类的NSCLC细胞进行了单细胞RNA测序，结果显示浸润到癌细胞中的免疫细胞表现出了2型免疫反应特征，其中2型细胞因子白介素-4（IL-4）起到了驱动肿瘤发展的作用。


2型免疫反应主要介导着抗寄生虫免疫以及哮喘、湿疹等过敏性反应，除了IL-4，身体还会产生白介素-5和白介素-13等2型细胞因子激活相关免疫反应。

研究中，作者发现如果将小鼠早期骨髓祖细胞中的IL-4受体敲除后，它们的肿瘤大小会相对其他未经处理的癌症小鼠更小。此外，作者还发现当粒细胞-单核细胞祖细胞接触到过多的IL-4，会引导它们发育成具有免疫抑制性质的免疫细胞类型。

这些都暗示着，IL-4参与了肿瘤微环境中免疫细胞的重建。不过，想要阻断这一过程，似乎不需要像小鼠一样进行IL-4受体的基因敲除，一些已经批准上市的过敏治疗药物就能发挥作用。

作者在分析了这类药物后发现，一种用于治疗2型炎症相关的过敏反应药物dupilumab非常理想，因为它的作用原理就是阻断IL-4受体，很适合阻止早期骨髓祖细胞和肿瘤微环境接收IL-4信号。dupilumab最早在2017年被FDA批准用于治疗特应性皮炎，2018年被FDA批准用于治疗哮喘。

接下来，研究团队招募了六名NSCLC患者参与临床1期试验，这些患者已经接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗。研究团队在此基础上，额外给他们增加了dupilumab治疗，每3周接受3剂药物皮下注射。

这种联合治疗迅速增加了患者体内抗炎细胞因子的水平，促进了包括驱动辅助T细胞、招募T细胞聚集在内的抗肿瘤免疫反应。研究者比对了联合治疗前后的肺部肿瘤样本，他们发现dupilumab的加入提升了肿瘤浸润CD8 T细胞数量，同时树突细胞也得到进一步激活。


▲抗过敏药物能够帮助控制癌症进展（图片来源：参考资料[2]）

有1名患者在接受联合疗法2个月后，实现了接近临床完全缓解，并且患者的癌症在17个月后仍然得到控制。

Merad教授指出，1期临床试验结果让人对dupilumab的抗肿瘤效果感到乐观，不过由于参与人数过少，未来还需要更大规模的临床试验来验证dupilumab治疗NSCLC的效果，并且确认哪些患者更容易从中受益。

参考资料：
[1] An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9

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文章标签
非小细胞肺癌
免疫细胞
肿瘤
免疫抑制效应
2型免疫反应特征

https://www.linkresearcher.com/t ... a-ac7a-d542d9e43659

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06797-9

デュピクセントhttps://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00071058



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