《自然—通讯》 ：一信号通路参与DNA损伤应答

长江

作者：李保界等 来源：《自然—通讯》

发布时间：2012-5-21 15:36:18

一信号通路参与DNA损伤应答

来自上海交通大学，新加坡分子与细胞生物学研究院等处的研究人员发表了题为“A crucial role for bone morphogenetic protein-Smad1 signalling in the DNA damage response”的文章，发现一种与胚胎发育密切相关的信号通路，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。相关成果公布在Nature Communications杂志上。

文章的通讯作者是上海交通大学长江学者李保界教授，李保界教授曾先后于美国HHMI，癌症研究院等机构进修工作，2001至2006任新加坡国立分子与细胞生物研究院实验室主任，2009年任上海交通大学特聘教授。参与这项研究的还包括上海交大贺林院士，清华大学陈烨光教授，以及中科院上海营养研究院谢东研究员等。

在生命过程中, 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存，对生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。

而且DNA损伤应答机制与癌症的发生发展及衰老密切相关。我们机体无时无刻不在遭受各种DNA损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太阳光中的紫外线等，都能对细胞基因组DNA造成损伤。但是这种应答如何整合细胞环境因素，科学家们了解的还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现在胚胎发育，以及组织动态平衡中必需的BMP-Smad1途径，在DNA损伤应答，以及癌症发生机理中也扮演了重要的角色。BMP信号是调控胚胎发育的重要信号通路之一，该信号途径的异常会导致胚胎发育的紊乱或癌症的发生。

研究人员发现在出现基因毒应激(genotoxic stress)的情况下，Atm能磷酸化细胞核中BMP活性Smad1，从而干扰Smad1与担保磷酸化酶PPM1A，导致Smad1活性的增加，以及数量的增多。之后这一作用因子又与p53相互作用，抑制Mdm2介导的p53泛素化和降解，调控细胞增殖和生存。

除此之外，研究人员还在食管癌和胃癌样品中，分别发现了增强的Smad1 S239磷酸化作用，以及引起S239替换的Smad1突变，这些发现说明BMP-Smad1信号途径参与了DNA损伤应答，并且这种信号作用是通过Atm-p53途径完成的，从而提出了一种BMP-Smad1途径功能丧失会导致肿瘤发生，比如幼年性息肉（juvenile polyposis，以及Cowden综合征（Cowden syndromes）的新机制。（张迪）