《细胞》：研究发现调控干细胞多能性开关

顾汉现

研究发现调控干细胞多能性开关


作者：Benjamin Blencowe 来源：《细胞》


发布时间：2011-9-21 10:53:36


研究发现调控干细胞多能性开关


加拿大多伦多大学的研究人员近日发现了一个控制开关，可调控干细胞的多能性。他们发现，FOXP1的选择性剪接在干细胞多能性及重编程上扮演了重要的角色。该研究成果发表在11-9月15日的《细胞》（Cell）在线版上。

选择性剪接是指从一个mRNA前体中通过不同的剪接方式（选择不同的剪接位点组合）产生不同的mRNA剪接异构体的过程。这样，一个基因在不同时间、不同环境中能够产生不同的蛋白，增加生理状况下系统的复杂性或适应性。

在本研究中，研究人员发现了进化上保守的胚胎干细胞特异的选择性剪接事件。这一事件改变了FOXP1基因的DNA结合性质。FOXP1的ESC特异异构体刺激了多能性所需转录因子基因的表达，包括OCT4、NANOG、NR5A2和GDF3，同时伴随着ESC分化所需基因的抑制。

文章的通讯作者，多伦多大学分子遗传学系的Benjamin Blencowe教授认为：“选择性剪接在干细胞多能性上扮演了十分重要的角色。我们看到了一幅全新的调控图像，这对于我们了解如何产生更多的多能干细胞很关键。”

在干细胞中，一套核心转录因子控制了多能性。研究人员发现剪接开关产生了FOXP1-ES异构体，与典型的FOXP1异构体相比，此异构体有着不同的DNA结合性质。选择性剪接事件改变了FOXP1的DNA结合性质，随后控制了核心转录因子的表达，促进了多能性的维持。同时，该机制还抑制了分化所需的基因。

同时，与Samuel Lunenfeld研究所的Jeff Wrana和Andras Nagy教授合作，研究小组还发现剪接开关在重编程中也起了作用。FOXP1-ES有助于体细胞高效重编程到诱导多能干细胞（iPSC）。Blencowe认为这是一个很重要的领域，因为目前人类细胞的重编程还是非常低效的。

干细胞科学的潜在应用包括培育细胞和组织以便检测新药，或者修复或更换疾病状态下受损的组织，如心脏病、糖尿病、脊髓损伤和阿尔茨海默氏症。对调控多能性、细胞分裂和分化等机制的更深入了解将提供疾病如何发生的知识，并暗示更多靶向的治疗方法。

Blencowe及他的实验室最近将注意力转移到了哪些因素可能控制了选择性剪接和干细胞多能性的维持。Blencowe认为：“目前仍有很多需要解决，但我个人认为，未来有巨大潜力。如果我们能彻底了解这些调控，生成均一的完全重编程的干细胞，那么没理由它们在不同疗法中不起作用。”

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《细胞》发表论文摘要（英文）：

http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00949-4