2016诺奖:近年来自噬相关重磅级研究一览 癌高自噬获营能

顾汉现

2016诺奖：近年来自噬相关重磅级研究一览

来源：生物谷 2016-10-03 22:06



北京时间16-10月3日下午17：30，2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自东京工业大学的研究者Yoshinori Ohsumi(大隅良典)因发现自自体吞噬（autophagy）的机制而获得此奖。

自体吞噬是细胞中一种降解和再生细胞组分的基本细胞过程；自噬能够控制细胞中重要的生理学功能，细胞中的组分需要被降解并且回收利用，而自噬作用就能够快速提供能量并且为细胞组分的回收利用提供基本的构件，同时自噬对于细胞对饥饿及其它压力的反应也至关重要。在机体感染后，自噬能够消灭外来入侵的细菌和病毒，而且自噬对于胚胎发育和细胞分化也很关键，细胞还能够利用自噬来消除损伤的蛋白质和细胞器，这种细胞内部的质量控制机制对于应对老化带来的副作用也发挥着至关重要的作用。

干扰自噬作用或许和老年人患帕金森疾病、2型糖尿病及其它机体障碍直接相关，自噬基因的突变往往也会引发遗传性疾病的发生，干扰自体吞噬过程或许会诱发机体癌症发生，如今研究者需要进行更为深入的研究来开发新型靶向作用自噬作用的疗法来治疗多种类型的疾病。

本文中，小编对近年来和细胞自噬相关重磅级研究进行了盘点，趁2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓之际，与各位一起学习！



【1】Cell Metab：维持脂肪细胞棕色化需要抑制自噬过程

doi：10.1016/j.cmet.2016.08.002

最近，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在国际学术期刊Cell Metabolism上发表了一篇文章，他们发现自噬介导的线粒体清除是导致米色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程，抑制该过程可以维持米色脂肪细胞的形态和功能，该研究为开发以白色脂肪棕色化为方向的肥胖治疗方法提供了新的思路。

米色脂肪细胞在最近几年的研究中得到许多关注，成为肥胖治疗方面一个非常具有前景的方向。虽然已经发现了许多促进米色脂肪细胞分化的调控途径，但是维持米色脂肪细胞的分子基础仍不清楚。

在这项研究中研究人员证明在撤除外部刺激之后，米色脂肪细胞会逐步失去形态学和分子特征，直接获得白色脂肪细胞样特征，而绕过过渡态的前体细胞阶段。研究人员发现米色向白色脂肪细胞方向的转变与线粒体数目下降，自噬增加以及MiT/TFE转录因子介导的溶酶体生成激活有密切关联。

【2】Cell Rep：阻断自噬 将癌细胞牢牢粘在原地

doi：10.1016/j.celrep.2016.04.065

来自美国芝加哥大学的研究人员最近发现抑制细胞的自噬过程能够有效阻断肿瘤细胞迁移和肿瘤模型中的乳腺癌转移。这项研究表明自噬过程在肿瘤转移过程中发挥非常重要的作用，同时详细阐述了自噬促进细胞迁移的分子机制。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。

利用遗传学和化学的方法，研究人员证明自噬是高度转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必须的一个生物学过程。这项工作表明抑制自噬或许是临床上阻断肿瘤转移扩散的一个有效方法。

在研究伊始，研究人员曾提出阻断转移性癌细胞内的自噬过程是否会对癌细胞产生影响。为了探究这一问题，他们在癌细胞中敲低了自噬关键基因Atg5和Atg7，随后在time lapse显微镜下观察了癌细胞的迁移运动情况，结果发现对照癌细胞的迁移运动比较活跃，而敲低了自噬关键基因的癌细胞不能移动。"它们似乎被卡住了。"



【3】不衰老，就癌变？看细胞自噬如何逆转局面！

面对这个问题，很多人会犹豫不决并且充满疑惑。年轻与健康不是某种意义上的同义词吗？正因为年轻，衰老带来的疾病看起来才如此遥远。那么，如果将视角放到我们身体最基础的结构--细胞，它们又会如何回答？

当新生细胞DNA面对毁灭性的损伤时，是选择衰老还是癌变（"永生"）呢？大部分情况下，细胞是忠于我们，选择衰老的，但是如果很多细胞面临这样的损伤，就会引起整个机体的衰老，衰老细胞在组织内累积就会影响组织发挥正常功能，并促进衰老相关疾病的发生，简单来说就是疾病使我们衰老，不仅仅是细胞层面，而是整体！但是，如果抑制这一过程则会虚弱细胞衰老的发生，则会导致癌变。

那么这一过程究竟是怎么发生的呢？

【4】Nature研究首次证明自噬可介导核内蛋白降解

doi：10.1038/nature15548

http://news.bioon.com/article/6674090.html

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature15548.html

"自噬"这个词从字面意思来看就是自己吃自己，对于细胞来说就是不需要的细胞内成分被细胞自身降解的过程，关于自噬的研究已经有很多，但是最近一项发表在国际学术期刊Nature上的最新研究首次发现自噬可以介导细胞核内物质的降解，并且细胞核内发生的自噬在对抗癌症发生方面发挥一定作用，该项工作由美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员完成。

自噬与许多人类疾病密切相关，部分原因是由于自噬能够对细胞内一些有害成分进行消化，通过移除细胞内的"垃圾"成分，将自身变为细胞的垃圾处理和回收系统以保持机体健康。

在这项研究中，研究人员首次在哺乳动物细胞核中发现了自噬过程以及细胞通过自噬过程降解细胞核纤层组成成分的分子机制。利用复杂的生化技术，研究人员观察到核纤层的关键组成成分laminB1能够与自噬过程中的关键成分LC3在染色质的部分区域发生相互接触。并且在一些可诱导细胞发生癌变的刺激下，LC3能够和laminB1以及其他一些核内成分转移到细胞质中，并通过自噬发生降解，这一过程会诱发细胞衰老，细胞衰老是细胞保护自身防止癌变的一种重要方式。

【5】Nature：癌细胞压力和细胞自噬存在关联

doi：10.1038/nature14587

http://news.bioon.com/article/6672365.html

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature14587.html

在很多肿瘤中，癌细胞其实是受到了很大的应激压力的。这些应激压力来自很多方面，例如细胞环境中的过氧化物刺激、细胞核变异，同时细胞之间的接触抑制消失导致细胞分布过密而供氧和能量物质不充分。近些年来的研究表明，癌细胞在应激环境下会激活细胞内应激压力反应相关的信号通路来维持细胞代谢的动态平衡，通过这种策略可以保持细胞的持续存活。而细胞内的自噬作为一种主动性的细胞应激压力反应方式，对于肿瘤的发展起着重要作用。

已有的研究证明，多种不同癌症的病情发展都伴随着高水平的自噬过程，这其中就包括胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）。细胞自噬是细胞中高度保守的自行降解过程，通过形成吞噬泡（囊泡），可见将细胞内不必要、不正常的部分包裹在囊泡中，并转运到溶酶体，并进一步进行降解消化。在溶酶体分解消化后的物质则可以继续作为细胞生长生存的原材料。因此，细胞的自噬过程既起到了清道夫的功能，还起到了废物循环利用的效果。美国马萨诸塞州的Rushika Perera和同事们，发现了细胞应激压力和自噬过程之间，在胰腺癌中导致细胞代谢被改变的一个新关联。相关研究发表在最新一期的《Nature》上。

在这项研究中，他们发现MiT/TFE家族转录因子的异常表达和组成性激活。研究人员通过分析人类胰腺管道癌PDA样本材料和细胞系材料，发现在这些样本的细胞中，细胞内自噬和溶酶体功能介导代谢的重新编程都有大大增加。在这个过程中，MiT/TFE 家族的转录因子介导了溶酶体的大量扩增和细胞内能量的分解再利用更加活跃。细胞整体的代谢谱分析表明，依赖于MiT/TFE 家族转录因子的细胞自噬-溶酶体激活，对于细胞内部氨基酸库的平衡有着重要意义。

这些发现说明，溶酶体调控是癌细胞中营养利用和能量平衡的一个焦点。在胰腺导管腺癌细胞中，细胞内部的“清理”机制最终于细胞自噬和溶酶体相关，这个细胞自噬-溶酶体激活途径则可以算是侵袭性癌症恶化标志。针对这个细胞自噬途径的分析和监控，可以作为肿瘤病情发展的一个指标。同时，因为细胞自噬-溶酶体激活途径是癌细胞维持代谢平衡的一个关键信号通路，针对这个信号通路的抑制可能会是遏制癌细胞的增殖和生产提供新的思路。

【6】Cell death＆ differ：科学家发现自噬过程新关键调控因子

doi： 10.1038/cdd.2015.26

近日，国际学术期刊cell death differentiation在线发表了英国科学家的一项最新研究进展，他们在研究中发现了一个新的自噬调控因子。

自噬是一种膜运输过程，能够将细胞质成分运输到溶酶体进行降解。在正常情况下自噬过程能够对损伤的蛋白质和细胞器以及错误折叠的蛋白质进行处理，保证细胞内环境稳定。除了这一基本功能，自噬还能对不同细胞应激产生应答，自噬速率以及包裹的货物可以根据细胞内特定情况进行相应调节。自噬过程是由一组进化保守的自噬相关蛋白（ATG）以及其他一些自噬调节蛋白进行调控，保证特定情况下自噬发生的组织特异性。

在该项研究中，研究人员发现了一个新的自噬调节因子--DRAM3，其在正常组织和肿瘤细胞中具有广泛的表达谱，但与其同源蛋白DRAM1不同，DRAM3并不受p53或DNA损伤诱导。利用免疫荧光技术，研究人员发现DRAM3定位于溶酶体/自噬溶酶体，内体以及细胞质膜，但不存在于内质网，phagophores，自噬小体以及高尔基体。


【7】Molecular cell：中国科学家发现蛋白修饰与自噬起始新关系

doi：10.1016/j.molcel.2014.12.013

近日，来自浙江大学的刘伟教授研究小组在著名国际期刊molecular cell发表了一项最新研究成果，他们发现细胞自噬关键起始因子LC3能够在细胞核内被去乙酰化酶Sirt1去乙酰化，进而与核蛋白DOR结合转运至胞质内发挥自噬起始功能。这项成果为研究大分子核质穿梭如何调控细胞内生理过程提供了重要启示。

刘伟教授指出，大分子在细胞不同位置之间穿梭能够帮助调控不同细胞活性发挥的时间和强度。他们发现参与自噬起始过程的关键起始因子LC3能够在细胞核与细胞质之间循环，当细胞处于饥饿状态，细胞核内的LC3能够被去乙酰化酶Sirt1进行去乙酰化，发生选择性激活。LC3的K49和K51能够被sirt1识别并进行去乙酰化，发生了去乙酰化的LC3进一步与核蛋白DOR相互作用，通过DOR重新回到细胞质内，进而与Atg7以及其他自噬因子结合，发生 磷脂酰乙醇胺修饰连接到发生自噬起始的膜上。

【8】Cell：EGFR在自噬发生过程中的激酶非依赖性作用

doi：10.1016/j.cell.2014.12.006

近日，国际生物学顶尖期刊cell 刊登了来自麦迪逊威斯康星大学Richard A. Anderson研究小组的一项最新研究成果，他们通过研究发现非激活型EGFR能够通过与癌蛋白LAPTM4B相互作用参与自噬起始过程，而这一过程并不依赖于EGFR的激酶活性。这条信号通路可能对于控制肿瘤代谢，在代谢应激情况下促进肿瘤细胞存活具有重要意义。

研究人员指出，自噬是细胞在营养缺乏情况下维持存活的一种可诱导性保护过程，但自噬在肿瘤研究中的作用具有两面性，一般认为自噬能够抑制肿瘤的发生，但在肿瘤细胞受到代谢应激的时候，自噬对肿瘤细胞具有保护性作用，能够促进肿瘤细胞的存活。研究发现，在多种肿瘤细胞中均发现EGFR表达上调，EGFR信号能够通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路或者通过磷酸化抑制beclin1进而抑制自噬过程，因此在肿瘤细胞中抑制EGFR信号通路能够诱导自噬过程的发生，但同时还发现在某些EGFR过表达的肿瘤细胞中，也会诱导自噬过程，并且对于维持肿瘤细胞的生长和存活具有重要作用，这提示研究者，EGFR或许在自噬发生过程中存在激酶非依赖性作用。


【9】The EMBO Journal：自噬作用可影响干细胞活化

doi：10.1093/cid/ciu633

近日，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现了细胞保护机制和其肌肉干细胞激活之间的关联。细胞自噬作用可再循环其“结构部件”，并在其营养不足时产生能量。科学家们在EMBO杂志报告说，当这种保护机制被运作时它似乎也协助干细胞被激活。

“我们的研究表明，当干细胞从静止状态开始活动时就会在它们的代谢活动中产生一种快速和戏剧性的变化，”Thomas Rando说。“自噬诱导似乎是这些代谢变化的重要组成部分，使干细胞能够应对蛋白质和DNA等大分子的合成的要素即营养和“结构部件”的应激需求，蛋白质和DNA含量由于细胞的快速增长而上升。”

自噬作用中细胞器被专门的液泡双膜所包绕。这些液泡的内容物被传递到另一个细胞内的细胞器溶酶体中，在那里它们被降解成有用的小分子并帮助大分子和新细胞器的合成产生能量和生物量。

【10】JCI：自噬作用可保护胰腺β细胞免于毒性蛋白质的损伤

doi：10.1172/JCI71981

II型糖尿病个体中往往存在一种过量的名为胰岛淀粉样多肽的蛋白质（IAPP），该蛋白质的积累往往和产生胰岛素的胰腺β细胞的缺失直接相关，引发糖尿病患者机体中Iapp的积累的原因至今仍是个谜；近日，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员通过研究揭开了谜底，研究者发现了一种自体吞噬现象，即从细胞中清除损伤或者有毒的蛋白质，相关研究刊登于国际杂志Journal of Clinical Investigation上。

研究者发现，在未患II型糖尿病的个体机体中，细胞的自噬作用会抑制毒性的Iapp的积累，而在II型糖尿病个体中，自噬过程并不会正常工作，引发胰腺β细胞的破坏，而是随着机体胰岛素的分泌，胰腺β细胞在维持机体血糖水平上扮演着越来越重要作用。

研究者Safia Costes表示，此前有一些研究报道，自噬过程对于β细胞的生存和功能的发挥至关重要，而本项研究并未研究自噬过程在调节淀粉样蛋白过程中的作用；文章中研究者利用三种实验模型证实了，自噬过程可以清除胰腺β细胞的IAPP，这三种实验模型分别为胰腺β细胞、可以表达人类Iapp的离体胰岛、人类的胰岛。（生物谷Bioon.com）



http://news.bioon.com/article/6690636.html