两大科学突破聚焦基因疗法

顾汉现

两大科学突破聚焦基因疗法


日期: 2009-12-23


所谓基因疗法，是指通过基因水平的操作来治疗疾病的方法。目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞（如造血干细胞、纤维干细胞、肝细胞、癌细胞等），然后利用对人体无害的逆转录病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，再用这些病毒去感染取出的人体细胞，让它们把正常基因插进细胞的染色体中，使人体细胞就可以“获得”正常的基因，以取代原有的异常基因；接着把这些修复好的细胞培养、繁殖到一定的数量后，送回患者体内，这些细胞就会发挥“医生”的功能，把疾病治好。

然而虽然上个世纪80年代通过基因治疗的方法治愈了一些罕见的免疫系统紊乱的病例，但是多数基因疗法以失败而收场——在许多情况下，插入的基因停止了工作。

过去20年来，基因疗法的进展只相当于5年。但是在今年，基因疗法陆续又获得了一些成果，比如刊登在《Nature》杂志上的一篇研究论文，一支眼科专家小组将能够产生“探色”蛋白质的基因注入两只患有色盲症的猴子眼中，帮助这些动物第一次看到红色和绿色。

这一实验结果令绝大多数人感到震惊，提高了在将来某一天治愈视觉缺陷疾病的可能性。研究论文联合执笔人、华盛顿大学的杰伊·内特兹表示：“在此之前，我们都认为可能做到这一点，但与我接触的每一个人都认为‘绝对不可能’。”基因疗法治愈色盲让色盲患者看到了希望，除此之外，这一发现也进一步说明基因似乎也可以提高健康人的视觉，让我们观察这个世界的方式发生真正意义上的革命性变化。

另外来自法国巴黎第五大学（Paris  Descartes  University），德国国立癌症研究所等处的科学家采用基因疗法改造患者的血液干细胞以达到治愈疾病的目的。用于纠正基因错误的载体正是令人大名鼎鼎的HIV病毒，当然所采用的HIV病毒是已经失去致病力的，仅保留骨架部分和部分功能。   

被治疗的患者所患为X-连锁性肾上腺脑白质营养不良症（ALD）。该疾病曾经出现在电影“Lorenzo’s  Oil”中。ALD是一种严重的遗传性疾病，它是因一种叫做ALD的蛋白质的缺乏而引起的。该蛋白质与脂肪酸的降解有关。

研究人员从病人的血液中分离干细胞，并在实验室中用一种慢病毒载体（HIV载体）将一个具有功能的ALD基因拷贝导入到这些细胞之中以纠正其基因上的缺陷。在这些患者接受了摧毁骨髓的治疗之后，人们接着把这些改良的细胞重新注入回这些患者的体内。   

2年之后，健康的ALD蛋白仍然可以在这两位病人的血细胞中被探查到。令人鼓舞的是，这两位患者的神经学症状得到了改善，而该治疗对疾病进展的延迟堪比骨髓移植疗法的效果。   

这种以HIV为载体改造基因纠正干细胞的治疗方式尽管取得了小范围的成功，却仍需要在更大群组的患者中进行研究。值得庆幸的是这些结果表明，应用慢病毒载体的基因疗法可能会成为治疗范围广泛的人类疾病的工具。   

正是由于基因疗法在2009年的杰出表现，《Science》杂志以及《时代》周刊评选出的十大科学突破和十大科学发现都分别把基因疗法纳入了十大进展之一，通过这种方法，也许现代科学技术能找到了改善人类情绪、提高性能力、运动能力、注意力以及整体健康水平的方式。真正意义上富有革命性的人类增强技术可能在不久的将来从科幻成为现实。

2009年Science杂志评出的年度十大突破事件中，基因治疗事件重登光荣榜，从1990年开始，一时甚嚣尘上的基因治疗屡次遭遇磨难，慢慢地基因治疗在生命科学领域的舞台上逐渐失去光华，如今，2009年3件基因治疗大事件重新找回了公众对基因治疗的信心。   

基因治疗指通过修复DNA来修复发生故障的细胞，它为治疗单个基因缺陷引起的疾病提供了一个精美的解决方案。



失去光环的一瞬

1999年9月，利用正常基因来治疗遗传缺陷的希望遭到了沉重的打击。年仅18岁的Jesse  Gelsinger（来自美国亚利桑那州Tucson镇）在宾夕法尼亚大学接受一次基因治疗临床试验时，因为多器官衰竭（multiorgan  failure）而不幸离世。

这一次令人遗憾的临床试验很快颠覆了人们对基因治疗的美好展望，基因治疗也因此陷入泥沼。

但是随着研究人员报告的对几种破坏性疾病的成功治疗，基因疗法2009年有了转机。这些成功案例包括：   



先天性黑蒙症（Leber's  congenital  amaurosis,  简称LCA）

这是一种罕见的让患者在婴儿期失明的遗传疾病。美国和英国的研究人员给黑蒙症患者的一只眼睛注射一种携带外来基因的无害病毒，该基因编码是一种制造感光色素所必需的酶的编码。在第一批临床试验中，12名部分失明患者的感光能力都有改善。其中4个孩子重获视力，能进行体育运动，在学校也不再需要学习辅助器材。（另一个研究小组用类似的方法使先天红绿色盲的松树猴恢复了全色视觉。）   



X连锁肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy,  简称ADL）

这是一种大脑疾病，通常会导致男童在青春期前死亡。此种疾病是编码制造维持神经髓鞘的蛋白质的基因有缺陷造成的。一个法国研究小组往两个患有此病的7岁男童的血细胞里注入一个纠正基因，有些细胞开始制造缺失的蛋白质并且看来转移到了他们的大脑。两年后，ADL典型的渐进性脑损伤已经停止。这次试验也是第一次用失效的HIV病毒把基因带入细胞，该病毒导致癌症的可能性比过去用的载体小。



“泡泡男孩”病，又名严重联合免疫缺陷病（severe  combined  immunodeficiency，简称SCID）

这种病是由于缺乏一种叫腺苷脱氨酶的酶而引起的。今年1月，意大利研究人员公布了他们对儿童患者8年试验的最新结果。10名患者中有8名不再需要酶替代疗法，过上了正常人的生活；而且他们中没有发现基因疗法的严重副作用。（治疗一种相关疾病——X连锁SCID——的基因疗法恢复了19名婴儿的免疫系统，但是他们中有5名患上白血病，其中1名死亡。）

对其它遗传病的临床试验结果将很快公布，研究人员准备采用这种更安全的新载体进行更多试验。   



关于基因治疗

gene  therapy

基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。基因是携带生物遗传信息的基本功能单位，是位于染色体上的一段特定序列。将外源的基因导入生物细胞内必须借助一定的技术方法或载体，目前基因转移的方法分为生物学方法、物理方法和化学方法。腺病毒载体是目前基因治疗最为常用的病毒载体之一。基因治疗的靶细胞主要分为两大类：体细胞和生殖细胞，目前开展的基因治疗只限于体细胞。基因治疗目前主要是治疗那些对人类健康威胁严重的疾病，包括：遗传病（如血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等）、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病（如艾滋病、类风湿等）。   

基因治疗是将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学高技术。基因治疗与常规治疗方法不同：一般意义上疾病的治疗针对的是因基因异常而导致的各种症状，而基因治疗针对的是疾病的根源--异常的基因本身。基因治疗有二种形式：一是体细胞基因治疗，正在广泛使用；二是生殖细胞基因治疗，因能引起遗传改变而受到限制。