Cell：肿瘤细胞具有“自激注入”能力

顾汉现

Cell：肿瘤细胞具有“自激注入”能力


2009-12-28 9:18:37


Cell：肿瘤细胞具有“自激注入”能力





癌症进展通常被认为是一个原发肿瘤不断转移的过程，而美国科学家的最新一项研究发现，循环肿瘤细胞，即脱离了原发肿瘤而传播到身体其他部位的癌细胞，能够返回其原发肿瘤并继续发展，从而增强肿瘤生长。这一过程称为“自激注入”（self-seeding）。研究人员称这一发现有助于新的靶向性癌症治疗方法的开发。相关研究成果发表在09-12月25日的《细胞》杂志上。

该研究论文的第一作者、美国纽约斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学和遗传学部的研究员不仅揭示了自激注入这一现象及其机制，还揭示了其在肿瘤发展过程中可能发挥的作用。

研究人员在小鼠身上进行的实验表明，自激注入涉及两个不同的功能：一是肿瘤吸引其自身循环产物，即循环肿瘤细胞的能力；二是循环肿瘤细胞为响应肿瘤吸引而具有的再浸润到肿瘤的能力。研究人员确定了4种负责执行这些功能的基因：IL-6、IL-8、FSCN1和MMP1。其中IL-6和IL-8负责吸引循环肿瘤细胞群中最具侵略性的部分细胞，而FSCN1和MMP1负责对循环肿瘤细胞的再浸润进行调节。

研究显示，循环乳腺癌细胞有与上述相似的基因表达模式，乳腺癌细胞能扩散至肺部、骨骼和大脑，因而增加了肿瘤转移到这些器官的几率。除乳腺癌外，其他类型癌细胞中也会发生自激注入现象，其中包括结肠癌以及黑色素瘤。

研究人员认为这一发现十分重要。斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学和遗传学部的主席琼·玛萨古埃博士称，该发现提供了一个良好的机会，有助于开发新的靶向性治疗方法，通过干预自激注入过程来减缓甚至阻止肿瘤进展。

该中心乳腺癌部的副主任医师拉里·诺顿博士则指出，自激注入现象的发现为癌症治疗过程中的临床观察提供了新的视角。医生都知道肿瘤的大小和预后的好坏有关联。人们通常认为大的肿瘤会释放更多的具有转移潜力的癌细胞，从而导致预后效果较差。但实际上这种关联可能是侵略性癌细胞的自激注入造成的，类似的机理还促进了局部肿瘤的生长和远端肿瘤的转移。

顾汉现

Nature：癌细胞转移的影响因子


2009-1-6 16:26:13


Nature：癌细胞转移的影响因子





癌细胞本身所分泌的与发炎反应有关的细胞素如IL-6, TNF- 具有活化巨噬细胞的能力。活化后的巨噬细胞会进一步地分泌其他物质影响癌细胞的转移(metastases)。他们发现，从一种肺癌细胞株（lung carcinoma cell line, LLC）所分离得到的一种多醣体　Versican 能够经过活化TLR2后，帮助巨噬细胞产生更多与发炎反应有关的细胞素并且使LLC转移至肺脏。例如，将LLC细胞打入TLR2 剔除鼠后，该鼠几乎不产生肺癌；或是将Versican从LLC细胞内剔除后再打入一般正常鼠也减少了肺癌的发生率。实验结果显示，Versican在引起巨噬细胞活化进而促进癌细胞的转移的作用上，有某种的相关。提供了未来阻断癌细胞转移的可能的方法。

加州大学圣地亚哥分校医学院，台湾大学的研究人员识别出了一种由癌变的肺上皮细胞产生的蛋白，这种蛋白可以通过刺激炎症细胞的活性增加肿瘤转移，这解释了癌细胞如何通过抢夺宿主天然免疫系统中的元件来创造一个炎症微环境，帮助肺癌的扩散，这项发现也许能帮助发展出限制这种最致命的癌症扩散的治疗方法。这一研究成果即将公布在1月1日的Nature杂志上。

领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校药理学与病理学教授Michael Karin ，另外台湾大学参与人员有林婉婉教授。Karin教授一直致力于研究炎症对于癌症发生和扩散的影响。

在这项研究中，Karin等人利用一种直接的生化方法识别出了转移癌细胞产生的蛋白，这些癌细胞产生了一种炎症的微环境，有利于癌症扩散。研究人员聚焦于巨噬细胞、白细胞，这种细胞在癌症生长和扩散过程同样扮演着应答外界入侵的重要角色，筛选了小鼠中转移癌细胞中，能刺激这种炎症细胞类型（白细胞）的因素。

结果研究人员发现了一种称为lewis肺癌（lewis lung carcinoma,LLC)的高转移细胞系具有潜在的激活巨噬细胞的能力，而且LLC细胞分泌的一种蛋白参与了巨噬细胞活性改变，对这种蛋白进行生化方法纯化，从而发现了这种称为versican的细胞外基质蛋白是主要的巨噬细胞激活因子， 以及转移增强因子。并且研究人员也发现versican的作用原理：通过刺激能引发细胞因子——控免疫系统的信号蛋白一一产生的受体极大的增强LLC转移生长。其中受体TLR2， 以及细胞因子TNF都是LLC转移的关键因素。但是TLR2和TNFα的正常功能是用于宿主天然免疫性，对抗微生物感染的，Karin认为，这些研究结果不仅适用于小鼠模型，而且在人类肺癌中也存在同样的机理。

通过抢夺宿主免疫系统中的这些元素，versican建立了一个炎症环境，帮助癌症转移扩散。如果能阻止verscican的表达，或者将其绑定在TLR2上，那么就能限制肺癌的扩散了。