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中国科学家发现新陈代谢“乙酰化”奥秘
中国科学家发现新陈代谢“乙酰化”奥秘
来源:科技日报
日期: 2010-02-20
10-2-19出版的国际权威刊物《科学》，同时发表两篇复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室的研究人员对乙酰化作用新机制的最新研究成果。赵世民和雷群英等人发表的两篇题为《代谢酶的乙酰化协调碳源的利用和代谢》和《蛋白赖氨酸的乙酰化调控》文章，分别研究了乙酰化对蛋白质进行修饰以及对代谢通路进行调控的问题，开辟了代谢研究的新领域。
据介绍，构成人体最基本结构与功能的单位是细胞，细胞主要通过蛋白质执行复杂的调控和信息传递功能。而在执行前，往往需要先在蛋白质分子链上接上某种分子或分子团，称为蛋白质的修饰。“乙酰化修饰”——即在蛋白质分子链上嫁接上一个乙酰基分子是蛋白质最主要的修饰方式之一。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制，完成对基因所发出的“指令”的执行过程。揭开蛋白质“乙酰化修饰”的机理之谜，将为破解蛋白质修饰规律的生命之谜打下重要基础。
此项研究鉴定出大量乙酰化修饰蛋白质，譬如在人的肝脏细胞中有超过1000个蛋白是被乙酰化修饰的，其中超过900个是新发现的，改写了传统概念，具有里程碑意义；首次发现乙酰化普遍能修饰代谢酶，并且能调节代谢通路及代谢酶的活性。在代谢器官如肝中代谢酶可被高度乙酰化。此项研究为药物或维生素的使用提供了重要依据；还发现在从低等原核生物到包括人在内的高等哺乳动物，乙酰化对代谢的调控，都是普遍存在的，同时这一过程在生命进化过程中一直保存下来。
鉴于现在人体80%疾病与代谢有关，《科学》杂志的评论认为：该研究为开发调控代谢的药物提供了新的思路，为包括肿瘤在内的新的治疗手段的发展提供了可能。
这一发现为代谢类疾病的药物研发提供了重要依据和全新的思路。人类有80%的疾病是代谢疾病,如果能通过调控乙酰化从而调整代谢的速度，那么就意味着可以调控疾病。
“如果人体内的某些新陈代谢会导致肿瘤、或者引发其进一步恶化，那么就让这种代谢慢些，甚至停止，岂不就能控制疾病？”通过调控代谢来控制疾病已经获得全世界的共识，不过，通过什么来调控？昨天，记者从复旦大学获悉，该校在全世界首次发现乙酰化修饰是生物代谢的重要调控手段，该发现发表在最新一期的《科学》杂志上。
何谓乙酰化修饰？众所周知，人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。好比打仗需要不同的兵器，蛋白质执行不同的任务需要进行不同的“变异”，一旦蛋白质“被嫁接”上一种叫“乙酰基”的分子，它就“被修饰”成了乙酰化蛋白质。人体内还有几十种甚至上百种“修饰”，比如磷酸化修饰、甲基化修饰，乙酰化修饰只是其中之一。
乙酰类修饰的研究已经有40年的历史，但是研究一直停滞不前。复旦大学生物医学研究院院长、中科院院士贺林教授指出，这主要与乙酰化蛋白质比较隐蔽，不容易被发现有关。去年，复旦大学研究团队通过通量化的蛋白质研究和不同物种的代谢通路研究，成功发现了大量非细胞核的乙酰化蛋白质。在他们研究之前，人类在人体肝脏细胞中仅仅发现了76个乙酰化蛋白质，他们的研究发现了超过1000个乙酰化蛋白质。
从76个到1000多个，当中900多个“新发现”好似一片“新大陆”，带出一系列有关乙酰化蛋白质革命性的研究成果，其中最重要的成果就是研究团队首次在全世界发现，乙酰化对代谢的调控功能，这种代谢功能的载体就是蛋白质中的负责能量转化的酶。
“人类有80%的疾病是代谢疾病，说得通俗些，就是代谢失衡，其中肿瘤就是最重要的代谢疾病。如果我们能通过调控乙酰化，从而调整代谢的速度，让一些有益的代谢快些，让一些不利的代谢慢些，比如让肿瘤不长大、甚至变小，那么就意味着可以调控疾病。”论文第一作者赵世民称，他们的发现意义就在于找到了乙酰化对代谢酶的普遍修饰功能，这为代谢类疾病的药物研发提供了重要依据和全新的思路。
据悉，目前，针对代谢失衡而研发的控制代谢速度的药物已经有不少，但是主要是基于磷酸化修饰，基于乙酰类修饰的药物很少，因此，药物研发的前景很广阔。《科学》杂志在配发的两页评论中就指出：这是自从1964年诺贝尔奖授予发现乙酰辅酶A是脂肪酸代谢的必要中间体这一研究成果后，再次将乙酰化修饰的重要性提高到与磷酸化修饰同等的高度。
不过，对于药物面世的时间点，从事基础研究的赵世民和他的研究团队都表示“可能还有很长的路要走”。因为，他们还在研究中发现乙酰化的蛋白质有很高的特异性，也就是说不同疾病的乙酰化蛋白质不同，这就好比打靶，靶点不明，调控无从下手，并且调控的度也不好把握。赵世民表示：“一个个去研究新发现的几百个、甚至更多的乙酰化蛋白和它们的特点是未来重点要研究的。”
中新社上海2月19日电 (邹瑞玥)美国当地时间2月19日，最新出版的《科学》杂志，罕见地同时发表两篇复旦大学生物医学研究院的最新成果。其中关于蛋白质向能量转化过程中“乙酰化修饰”的重要发现，对肝病、肿瘤等代谢疾病的药物研发提供了开拓性的思路，生物医学研究在一个全新的层面上呈现出广阔的前景。
19日，该项目的课题组负责人在此间介绍了此项研究在药物研发等方面的意义。两篇分别题为《代谢酶的乙酰化协调碳源的利用和代谢流》和《蛋白赖氨酸的乙酰化调控》的文章，分别研究了乙酰化对蛋白质进行修饰以及对代谢通路进行调控的问题。
据介绍，人体好比一个“战场”，细胞就是士兵，维持着人体的基本功能；“赤手空拳”的蛋白质被乙酰“武装”起来后，才可以变成为人体“作战”的士兵。嫁接上一个乙酰基分子，修饰后的蛋白质就可以对细胞内的各类通路进行精确调节与控制。
乙酰调控蛋白质活性变化，使其中活跃、不活跃的部分相互平衡。而当平衡出现问题，就会导致代谢疾病。据了解，人类疾病中与代谢相关的占80%，包括肝病、肿瘤等。如果研制出一种药物能使乙酰“改邪归正”，对细胞进行正确调控，将成为一种全新的治疗方案。
“教科书中关于代谢调控内容将有可能被改写，乙酰化修饰的概念将可能成为代谢调控新内容”，相关负责人赵世民介绍说，细胞蛋白、代谢酶等大量非细胞核蛋白的乙酰化修饰，都是在研究中首次得到确认。
《科学》杂志以如此大的篇幅聚焦一个科研成果，实为罕见，充分显示了该研究的开拓性意义。《科学》的评论文章称：“了解赖氨酸乙酰化是如何调控，以及改变蛋白质乙酰化对特定细胞通路的影响，对人类疾病的意义不言而喻”。
新华网上海２月１９日电（记者张建松）新陈代谢是生命现象的最基本特征。我国科学家一项最新研究，深入揭示了生命的物质基础——蛋白质的“乙酰化”作用新机制，从而发现了生物体同外界不断进行能量交换过程中的奥秘。
２月１９日出版的国际权威期刊《Ｓｃｉｅｎｃｅ》杂志同时发表了这项研究的两篇论文，并配发评论认为，中国科学家进行的这项研究，开辟了生命代谢研究的新领域，为开发调控代谢的药物研究提供了新的思路，为包括肿瘤在内新的治疗手段发展提供了可能。
这项研究由复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室领衔完成。据该研究室赵世民教授介绍，“乙酰化”是改变蛋白质功能最主要的修饰方式之一。蛋白质在执行生命复杂的调控和信息传递功能过程中，需要在蛋白质分子链上接上某种分子或分子团，以改变蛋白质的功能，称之为“蛋白质的修饰”。如果蛋白质的分子链上嫁接上一个乙酰基分子，则称为“乙酰化”修饰。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制。
早在四十多年前，科学家就发现了蛋白质“乙酰化修饰”现象，但对其功能认识很局限，主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面。复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室在熊跃、管坤良两位教授的领导下，经过赵世民、雷群英等科学家的潜心研究，欣喜地发现生命代谢过程中的蛋白质“乙酰化修饰”现象远远比人们原先认识的广泛得多，极可能影响着细胞生理状态下各个方面的广泛修饰。
譬如，在人体的肝脏细胞中，人们原先认为只有７６个蛋白质具有“乙酰化修饰”现象，通过这项研究，我国科学家发现了有１０００个蛋白是被乙酰化修饰的，超过９００个都是新发现的。这一发现改写了教科书上的传统概念，对深入研究乙酰化修饰具有里程碑意义。
与此同时，这项研究还发现，“乙酰化”普遍修饰“代谢酶”，并且可以调节代谢通路及代谢酶的活性。蛋白质的“乙酰化”还具有很高的功能特异性，如在代谢器官（如肝）中“代谢酶”被高度乙酰化，而在白血病中参与肿瘤发生的“信号通路蛋白”则被高度乙酰化。
此外，这项研究还发现，“乙酰化”的调控作用在生命体新陈代谢过程中普遍存在，从低等的原核细胞到包括人在内的高等哺乳动物，都存在“乙酰化修饰”现象。因此，可以认为这一过程是在生命进化进程中极为保守的。
中国科学院院士、复旦大学生物医学研究院院长贺林认为，人体８０％左右的疾病都是代谢病，我国科学家这项研究有助于人们进一步了解人体疾病的本质，为人们针对不同疾病开发临床新药提供了一系列“遐想”。生物医学研究院的主要任务，就是面向老百姓的健康和治病中的科学与技术问题，通过以转化医学为目标的研究，为老百姓疾病的防诊治提供新的理论依据、技术和方法、医疗和诊治手段。
美国当地时间2月19日，最新出版的《Science》杂志罕见地同时发表了两篇复旦大学生物医学研究院的分子细胞生物学研究室的相关研究人员对乙酰化作用的新机制的最新研究成果。据介绍，两篇题为《代谢酶的乙酰化协调碳源的利用和代谢》和《蛋白赖氨酸的乙酰化调控》文章分别研究了乙酰化对蛋白质进行修饰以及对代谢通路进行调控的问题，具有重要的学术意义，奠定了这项开拓性工作的地位。而《Science》杂志以如此大的篇幅同时聚焦一个科研成果，充分显示了复旦大学相关研究的重要性和开拓性。
众所周知，构成人体最基本的结构与功能的单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质执行复杂的调控和信息传递功能。然而，蛋白质并不是简单的直接执行有关的“命令”信息。在执行前，它往往首先需要在蛋白质分子链上接上某种分子或分子团， 这被称之为蛋白质的修饰。复旦大学的研究人员告诉记者，“乙酰化修饰”——即在蛋白质分子链上嫁接上一个乙酰基分子是蛋白质最主要的修饰方式之一。修饰后的蛋白质可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制， 完成对基因所发出的“指令”的执行过程，从而实现对人体各项信息的传递和各项机能的调控。可以说，揭开蛋白质“乙酰化修饰”的机理之谜，就将为破解蛋白质修饰规律的生命之谜打下重要的基础。
然而，科学界对“乙酰化修饰”的认识经历了漫长和艰苦的道路。直到最近，在复旦大学生物医学研究院熊跃、管坤良的领导下和赵世民、雷群英等科研人员的共同努力下，通过部分与复旦大学兼职教授、中国科学院上海生命科学院赵国屏课题组的合作，中国科研人员终于在这一世界生命科学的最尖端领域内取得了令人瞩目的进展，深入揭示了蛋白质乙酰化作用的新机制，并最终将两篇科研成果发表在最新一期的《Science》杂志上。
据课题组成员介绍，科学界早期一般认为，乙酰化修饰功能主要集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面 。但是，复旦科研人员通过通量化的蛋白质组研究和不同物种的代谢通路研究发现，在生理状况下，存在着大量非细胞核的蛋白被乙酰化修饰。他们这些具有重大意义的发现包括：
1）蛋白质的乙酰化修饰不是少数，极可能影响着细胞生理状态下各个方面的广泛修饰，譬如在人的肝脏细胞中有超过1000个蛋白是被乙酰化修饰的，其中超过900个是新发现的，改写了原来西方编写的教科书中的传统概念。这对科学家未来深入研究这一领域，无疑具有突破性的里程碑意义。
2）首次发现了乙酰化修饰普遍存在于人体的代谢酶之中，并且调节代谢通路及代谢酶的活性。据相关专家介绍，由于蛋白质修饰后的调控功能与各类药物在人体中的效用发挥息息相关，这一新发现，将为现实生活中各类药物或维生素的使用提供重要的依据。
3）复旦科研人员还发现，乙酰化对代谢的调控发生在从低等原核细胞到包括人在内的高等哺乳动物翻译后修饰过程，因此，可以认为这一过程是在生命进化进程中极为保守的。
4）另一个重要发现是，蛋白质的乙酰化具有很高的功能特异性——在代谢器官（如肝）中代谢酶被高度乙酰化，而在白血病中参与肿瘤发生的信号通路蛋白也被高度乙酰化。据介绍，这一最新发现指明，人们应该针对不同的疾病或不同的组织功能筛查乙酰化修饰蛋白质图谱，从而有可能以不同的蛋白质修饰特性与特点指导有关疾病临床新药的研发，使未来的药物更加能够针对“病灶”、“对症下药”，从长远来看，复旦的这一发现将为百姓的健康带来更多的福音。换言之，该项最新研究成果除了具有开拓性的科研意义外，还将为药物研发的打开新思路。
据悉，近几年来，复旦大学在教育部“振兴21世纪教育工程”二期建设计划中对分子细胞生物学研究室所在的生物医学研究院给予了重点的支持。生物医学研究院的主要任务是面向老百姓的健康和治病中的科学与技术问题，通过以转化医学为目标的研究，为老百姓疾病的防诊治提供新的理论依据、技术和方法、医疗和诊治手段。分子细胞生物学研究室在近期的卓越成绩，正是为解决转化医学中的科学问题做重要贡献。
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