Nature NeuroSci.：一种ALS治疗新靶点

顾汉现

Nature NeuroSci.：一种ALS治疗新靶点

2010-11-1 9:25:18

Nature NeuroSci.：一种ALS治疗新靶点

萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic  lateral  sclerosis，简称ALS）是一种渐进和致命的神经退行性疾病。它是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。患者通常在确诊3-5年内死亡。

近日美国伊利诺州大学的研究人员发现了疾病的一种机制将遗传性ALS与常见的“散发”性ALS联系起来，并指出了疾病的治疗靶点。研究发现报道在《自然—神经科学》（Nature  Neuroscience）杂志的网络版上。

论文的作者Scott  Brady是伊利诺大学芝加哥医学院解剖学和细胞生物学系教授及主任。Scott领导的研究小组长期对“快速轴突运输”转运系统进行研究。这个转运系统可将蛋白从细胞内沿着神经细胞的长轴突运输到突触的末端。“轴突转运系统崩溃可导致多种神经性退化疾病，”Scott说。

“轴突转运系统崩溃使神经元之间无法传递信息，最终选择性地杀死神经元。神经元之间联系的丧失导致了萎缩性脊髓侧索硬化症，”文章的共同作者、伊利诺大学芝加哥医学院解剖学和细胞生物学助理教授Gerardo  Morfini说道。

过去的研究证实遗传性萎缩性脊髓侧索硬化症最常见的原因是由于超氧化物歧化酶.1（SOD1）基因突变。然而事实上在所有类型的ALS患者中，遗传性ALS患者仅占不到  10%，且只有1/4的遗传性ALS患者发生了SOD1突变。

伊利诺芝加哥医学院、马萨诸塞州大学医学中心以及另外四家中心的科学家们曾证实突变的SOD1可激活神经细胞中的另一种酶P38  MAPK，引起萎缩性脊髓侧索硬化症。激活的P38  MAPK可中断细胞内的物质运送到轴突。

“我们不禁疑惑，到底是什么导致了90%的萎缩性脊髓侧索硬化症？如何将散发性萎缩性脊髓侧索硬化症与遗传性萎缩性脊髓侧索硬化症区分开？”Scott说。

新研究发现一些散发的非遗传性的萎缩性脊髓侧索硬化症患者体内有一种氧化型的SOD1，这种SOD1发生了部分的解折叠，它们同样能够激活P38导致轴突转运系统崩溃。

最近研究小组合成了一种突变SOD1的单克隆抗体，这种抗体可识别所有的SOD1突变体而不会与正常SOD1发生反应。Scott认为抗体极有可能识别了所有突变体共有的某个关键特征。研究人员证实抗体同样可与氧化型的SOD1反应。

“我们发现除了基因突变，通过SOD1蛋白错误折叠暴露出生物活性区域同样可激活这条信号途径，”Scott说。

马萨诸塞州大学医学中心的研究人员从9个患有散发性萎缩性脊髓侧索硬化症的患者脊髓中获取了组织，证实来自其中的4位患者的组织样品可与抗体发生反应，而另外的来自健康人的17个对照样品则无此反应。这表明SOD1错误折叠是散发性萎缩性脊髓侧索硬化症的一个重要因素。

Scott  说：“我们证实50%的散发性萎缩性脊髓侧索硬化症是由于SOD1解折叠所致。如果我们能够找到某种方法保护SOD1突变的患者，那么同样应该也能保护SOD1解折叠的患者。”

“新发现确定了P38在破坏轴突转运中的特殊作用。这不仅为我们提供了治疗靶点，并且随着大量P38抑制剂研究的开展，将有可能最终帮助到那些萎缩性脊髓侧索硬化症患者。”Morfini说。