Nature第一次详细了解钙相关疾病热区信息

顾汉现

Nature第一次详细了解钙相关疾病热区信息


日期: 2010-11-08  今日/总浏览: 33/33  


        钙是维持机体细胞正常功能非常重要的离子，在例如肌肉收缩、心脏搏动及激素释放等许多生理活动中发挥着关键的调控作用。但是钙量过多也可能会变成一件坏事。当钙过量时会引起各种疾病例如严重的肌无力、对麻醉产生致命反应或心脏猝死等。   



        近日能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员利用斯坦福同步辐射光源（SSRL）的X-射线确定了兰尼碱受体（ryanodine  receptor,与钙有关的疾病相关的一种蛋白质）的一个关键热区的详细结构。研究人员将从斯坦福同步辐射实验室和加拿大光源研究基地（Canadian  Light  Source）获得的数据综合到一起，证实了有超过50个突变集中分布在沿着受体的疾病“热区”里。



        “直到现在都没有人能完全搞清楚这些疾病突变的定位以及功能，”温哥华英属哥伦比亚大学的首席研究员Filip  Van  Petegem说。



        兰尼碱受体调控着骨骼肌和心肌细胞中的钙离子释放，在机体中发挥关键性的功能。从前的研究中低分辨的图像表明突变集中在沿着受体的三个区域，由于缺乏更详细的信息，科学家们一直不清楚它们是如何引起疾病的。



        论文发表在本周《自然》（Nature）杂志上。Van  Petegem和他的研究小组在论文中详细描述了其中的一个热区的结构，并对突变引起受体失常，快速释放钙离子的机制进行了推测。



        兰尼碱受体是由20000个氨基酸组成的蛋白质。Van  Petegem研究小组对蛋白质上的约560个氨基酸序列进行了检测，找到了57个突变。其中的56个突变是单个氨基酸的改变，另外一个则发生了35个氨基酸的缺失。



        “这些突变很有可能引起了同样的疾病效应，然而其中有一个严重的突变似乎是在不需要刺激诱发的情况下就可以引起严重的症状，”Van  Petegem说。

   

        在人体处于静止状态时，心脏中的受体受到刺激每一秒钟开放一次，传送规则的钙脉冲到其它的细胞。在骨骼肌中，脉冲的时间通常取决于肌肉收缩的频率。受体每开放一次，某些氨基酸就会进行一次重排以促进钙释放。突变可引起受体过早或使其更易于开放从而扰乱了整个过程。



        钙过早释放会引起细胞产生额外的电信号。在骨骼肌，在某些麻醉剂的作用下可引起体温致命性升高，或引起肌肉衰竭。在心肌中它可以触发心律失常，导致心源性猝死。目前很难确定有这些突变的确切人数，科学家们估计每10000个人中或许就有一个人有患此病的风险。



        “利用斯坦福同步辐射光源技术，我们能够快速对成百个兰尼碱受体结晶样品进行筛选通过高质量的样品我们获得最好的结构。“这个研究是我们向药物设计迈出的第一步，”Van  Petegem说：“这些突变有可能为治疗心脏病提供有潜力的治疗靶点。”



        在未来的工作中，斯坦福同步辐射光源实验室和其他的同步加速器机构打算对疾病突变聚集的其他受体热区作图，希望获得更详细的信息以了解这个蛋白的复杂功能。