B型肝炎部分患者为何带病毒却自己不发病但传染给他人？

顾汉现

医学专家告诫：八成乙肝患者治疗方法不当


2008-11-25 13:42:49


    保肝、降酶一直是很多慢性乙肝患者常用的治疗方法。日前，中国工程院院士、中华医学会肝病学分会名誉主任委员庄辉在接受记者专访时提醒乙肝患者，保肝药、降酶药虽然可以使转氨酶降下来，但并不能从根本上治好肝病。慢性乙肝患者一定要到正规医疗机构接受乙肝抗病毒治疗，切不可舍本求末，贻误病情。

    庄辉说，目前，我国接受正规抗病毒治疗的慢性乙肝患者只有１９％。对于多数仍以吃保肝药、降酶药为主的患者而言，应转变治疗观念，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

    据庄辉介绍，慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗等。其中，抗病毒治疗是关键，不仅可以有效控制病情，还能降低转为肝硬化、肝癌的可能性。目前，我国已有两种干扰素和４种抗病毒药物能够有效治疗乙肝。其中，４种经国家批准的治疗乙肝的抗病毒药物可以口服，副作用相对较小，患者需要长期服用。经过药物治疗，一部分患者可临床治愈。

    他同时强调，在乙肝治疗过程中，患者应一方面进行抗病毒治疗，一方面提高机体免疫力，把病毒从机体清除出去。

顾汉现

乙肝初治药选择不对会加速耐药


时间: 2009-12-06


　　名医信箱：

　　您好！我患“大三阳”9年，肝功能一直稳定，去年开始转氨酶升高，医生说抗病毒治疗，用了某种药物至今，上周化验显示病毒出现耐药，肝功能不正常，乙肝病毒复制水平升高。请问我需要换抗病毒药物吗?

　　郑小姐

　　解答：广东岭南肝病研究所所长杨炯

　　很多患者确实都因为选择治疗方案欠妥而导致乙肝病情加重，所以有关初治药的选择尤为重要。目前乙肝治疗方法中，抗病毒治疗是国内外公认的关键。在转氨酶升高时，选择高效低毒的抗病毒药物并配合免疫调节剂，往往能取得事半功倍的效果。

　　在选择初治药物（即首次使用的核苷类药物）时，最需要关注的就是药物的抗病毒能力和耐药性。因为抗病毒药物的降病毒能力强弱直接影响乙肝治疗效果的好坏。好比两军作战，只有快速降低敌人的作战能力，才能最大限度地打击控制对手。在治疗乙肝时，挑中能快速强效地降低乙肝病毒的药物，可以迅速改善症状、早期控制乙肝病情、降低耐药发生，从而简化治疗。

　　因此，患者从治疗初始就要选用快速强效降病毒药物。相关数据显示，慢性乙肝患者首次采用强效低毒进行抗病毒治疗（前提是未使用过其他核苷类药物），以3年的统计数据为依据，90％以上的患者血液中的乙肝病毒DNA转为阴性（检测不到）。

　　有些人认为初始治疗可以不用考虑耐药问题，等耐药发生后再换药也不迟，其实这是一个误区，因为一旦耐药发生，会导致病情反复、病程进一步恶化等不良后果，增加治疗费用。而且，病毒对药物的交叉耐药也会增加患者换药后降病毒的难度，即使加大剂量或换药，疗效也没有初治时就选用降病毒能力强、低耐药的药物效果好，为后续治疗带来极大困难。

　　总之，患了乙肝，初始治疗很关键，应在医生的指导下选择既强效又低耐药的抗病毒药物，鉴于抗毒药物只能抑制乙肝病毒复制且停药容易反弹，因此配合免疫调节剂以提高免疫细胞清除病毒的能力。专家称抗病毒配合免疫调节是今后乙肝治疗的方向。（ 广州日报  涂端玉）

顾汉现

浅谈乙肝免疫球蛋白阻断乙肝母婴传播疗效观察


[ 09-11-26 09:06:00 ]    作者：陈晓芳


　　[论文关键词] 乙肝母婴传播;乙肝免疫球蛋白;临床疗效  

　　[论文摘要] 目的:探讨观察乙肝免疫球蛋白阻断乙肝母婴传播的临床疗效。方法:将乙肝血清标志物阳性的188例孕妇随机分为治疗组94例和对照组94例,治疗组怀孕28周起开始注射高效乙肝免疫球蛋白200 IU,每隔1 个月注射1 次,共3 次。对照组产前未注射乙肝免疫球蛋白;观察新生儿脐血HBsAg阳性及新生儿脐血清抗-HBs检出率并进行对比观察。结果:治疗组94例孕妇分娩的新生儿乙肝血清标志物阳性5 例,感染率为5.3%;对照组94 例,新生儿乙肝血清标志物阳性45 例,感染率为47.8%;治疗组94例孕妇分娩的新生儿脐血清抗-HBs检出70 例(74.46%);对照组94例孕妇分娩的新生儿脐血清抗-HBs检出2例(2.12%)。结论:孕晚期注射乙肝免疫蛋白被动免疫方式对阻断乙肝病毒母婴传播具有重大作用,同时加强产时、产后新生儿主被动免疫,减少了母婴垂直传播(宫内感染)的发生率,减少了乙肝传播。  
　　　　
　　  
　　乙型肝炎是严重危害人类健康的主要传染病,我国是乙肝高发区, 全世界大约有3 亿例HBsAg 阳性携带者,而我国约有1.2 亿例[1],HBsAg 阳性携带者中,约1/3 来源于母婴传播,乙肝病毒母婴间传播的主要途径有,宫内感染:通过胎盘感染胎儿;产时感染:生产时接触母血和羊水;产后感染:密切接触、乳汁传播。而宫内感染是乙肝病毒母婴间传播的主要途径[2],乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)能有效阻断乙肝病毒母婴传播,笔者通过对94例乙肝血清标志物阳性的孕妇进行乙肝免疫球蛋白肌注取得很好的疗效,报道如下:  
　　
　　1 资料与方法  
　　1.1一般资料  
　　选择2000～2004年在我科定期产前检查并在我院分娩的乙肝血清标志物阳性的孕妇188例。年龄22~34岁,平均24.5岁。所选病例孕期均无先兆流产或先兆早产及妊高征史,无肝炎史及相应的症状或体征,肝功能正常。孕妇分娩新生儿188例,其中,男108例,女80 例,无新生儿畸形及胎儿宫内窘迫史。  
　　1.2方法  
　　将188例孕妇随机分为治疗组94例和对照组94例,两组孕妇年龄、孕产式、分娩时胎龄、分娩方式差异均无显著性。  
　　1.2.1 治疗方法:治疗组94 例怀孕28周起开始注射高效乙肝免疫球蛋白200 IU,每隔1个月注射1次,共3次;对照组产前未注射乙肝免疫球蛋白。  
　　1.2.2 观察检测方法:孕妇于孕20～24周抽静脉血查乙肝血清标志物5 项,新生儿断脐后,1 min 内在胎盘距断端2 cm 处经酒精消毒后抽静脉血查乙肝血清标志物5 项。检测方法:乙肝5 项指标的测定:采用双抗夹心ELISA法,试剂盒购自厦门泰伦生物工程有限公司。检测仪器为美国DENLEY自动酶标洗板机、BIO2RAD450型酶标仪。操作步骤及结果判定按照说明书。  
　　1.2.3观察指标:观察新生儿脐血HBsAg阳性(诊断为宫内感染)及新生儿脐血清抗-HBs检出率并进行对比。  
　　1.3 统计学处理  
　　采用t检验、χ2检验。
　　2 结果  
　　2.1新生儿脐血HBsAg阳性率  
　　治疗组94例孕妇分娩的新生儿乙肝血清标志物阳性5 例,感染率为5.3%;对照组94 例,新生儿乙肝血清标志物阳性45 例,感染率为47.8%。孕期应用HBIG可降低胎儿HBV感染率,孕妇HBIG治疗组胎儿HBV感染率显著低于对照组,差异有显著性(P<0.05)。  
　　2.2 新生儿脐血清抗-HBs检出率  
　　治疗组94例孕妇分娩的新生儿脐血清抗-HBs检出70 例(74.46%);对照组94例孕妇分娩的新生儿脐血清抗-HBs检出2例(2.12%)。新生儿脐血清抗-HBs检出率与孕妇应用HBIG预防呈相关性,预防组新生儿脐血清抗-HBs检出率显著高于对照组,差异有高度显著性(P<0.001)。  

　　3 讨论  
　　乙肝是一种严重危害人类健康的多发性传染病,母婴垂直传播是一条重要途径,宫内感染是母婴传播的主要途径。据文献报道,HBsAg 阳性及HBsAg-DNA 阳性携带者分娩的婴儿血清HBsAg-DNA 达50%～60%[2]。多年来的研究资料证明,HBV携带者中35%～50%在围生期被感染,而孕早、中期感染率较低,HBV 可以清除,很少发生宫内感染[3]。HBV 经胎盘感染主要发生在孕晚期。滋养细胞层变薄,乙肝病毒更易通过胎盘屏障[4]。  
　　HBIG是乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价免疫球蛋白制剂,属被动抗体。抗HBs抗体可与HBs抗原结合形成抗原抗体复合物,同时激活补体系统,增强体液免疫,还可产生抗体,该抗体也可中和乙肝病毒[5],降低母血中病毒含量,可防止和减少正常细胞感染,也可能减少乙肝病毒在体内的复制[6]。孕20 周后,胎盘滋养细胞具有主动从母体转输IgG型抗体给胎儿的功能。新生儿体液免疫的主要成分为IgG,新生儿体内IgG主要来源于母亲胎盘的运输,妊娠后期4～6 周胎盘对IgG的活性转运最明显,孕晚期胎盘有从母体输送抗体通过胎盘到达胎儿体内,使其在宫内获得被动免疫。  
　　总之,孕晚期3 次注射乙肝免疫蛋白被动免疫方式对阻断乙肝病毒母婴传播具有重大作用,同时加强产时产后新生儿主被动免疫,减少了母婴垂直传播(宫内感染)的发生率,减少了乙肝传播。  
　　
　　[参考文献]  
　　[1]董兆文,王德启.母婴传播疾病诊断技术与防治[M].北京:中国人口出版社,1996:46.  
　　[2]陈敏,朱坤仪,来华,等.乙肝病毒携带孕妇被动免疫阻断母婴传播的研究[J].中国优生与遗传杂志,2003,11(3):65.  
　　[3]郭永,马振芝,王清图,等.阻断乙型肝炎病毒母子垂直传播研究[J].中国优生与遗传杂志,2001,(9):68.  
　　[4]闫永平,徐德忠,王文亮,等.胎盘乙型肝炎病毒感染与宫内传播的关系[J].中华妇产科杂志,1999,34(7):392-395.  
　　[5]董得氓.儿科感染性疾病[M].辽宁:辽宁教育出版社,1999.1220.  
　　[6]刘颖,庄依亮.产前注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒宫内感染[J].中国新药与临床杂志,1999,18(2):92-94.

顾汉现

乙型肝炎病毒血清学标志物（HBV-M）的检出及应用


[ 09-10-26 10:07:00 ]    作者：赵北光 田纳


       HBV是乙型肝炎的病原体，乙型肝炎患者潜伏期、急性期及乙型肝炎病毒携带者的血液具有高传染性，接触极微量的（10-7～10-6ml）的血液即可引起感染。乙型肝炎危害极大，约10%的乙型肝炎转变为慢性肝炎（CH），部分慢性活动性肝炎（CAH）转变为肝癌（HCC）。婴幼儿感染HBV易形成持续病毒携带者，HBV病毒携带者发生原发性肝癌的危险性更大。而我国又是乙型肝炎高感染国家，据统计，全国人口10%以上为HBsAg携带者，乙型肝炎病毒的总感染率为35.5%～61.1%。由于可进行定量分析，对药物疗效和病情监测都具有重要意义。本实验用三种不同的方法检测了HBV-M，旨在探讨三种方法在日常生活工作中的可行性与相关性。现将实验结果报告如下。
        1 材料与方法
        1.1 材料
        1.1.1 健康人血清 采用TRFIA、MEIA、ELISA对200例健康职工经HBV-M五项指标做定性（量）分析，随机抽取50例作为正常对照，年龄1～45岁。
        1.1.2 乙型肝炎患者血清 用TRFIA、MEIA、ELISA对50例强阳性或临界值血清样本做HBV-M五项指标检测，年龄1/12岁～81岁。  
        1.1.3 质控血清 卫生部临检中心质量控制血清浓度分别为：0.2ng/ml，0.5ng/ml，1.0ng/ml，2.0ng/ml,5.0ng/ml；内蒙古临检中心质控血清：0.3ng/ml,1.0ng/ml,2.0ng/ml，5.0ng/ml。
        1.2 诊断试剂、仪器与方法
        1.2.1 诊断试剂与仪器 TRFIA分析法使用上海新波生物技术有限公司生产的ANYTEST2000型时间分辨荧光免疫检测系统和SYM-BIO BGATE2310全自动微孔洗涤机及配套试剂。MEIA分析法使用美国Abbott试剂和AXSYM 全自动酶免发光分析系统；ELISA法使用北京万泰药业公司及3V公司生产的试剂。洗板机为天石医疗用品制作所ZMX-998B型自动酶标洗板机；酶标仪为奥地利CliniBio 128C自动酶标仪和SHANDONG GAOMI CAIHONG ANALYTICAL INSTRUMENTS CO.LTD的GF-M2000 MICROPLATE READER。
        1.2.2 方法 TRFIA（Time resolved fluoroimmuno assay，时间分辨荧光免疫技术）技术是以镧系元素铕化合物作为荧光标记物，利用这一荧光物质有长荧光寿命的特点，延长荧光测量时间，待短寿命的自然本底荧光完全衰退后再进行测定，所得信号完全为长寿命镧系螯合物的荧光，从而有效地消除非特异本底荧光的干扰，同时，荧光分析与普通分光不同，光电接受器与激发光不在同一直线上，激发光不能直接到达光电接受器，从而大幅度地提高了光学分析的灵敏度。  
        2 结果与分析
        2.1 TRFIA和ELISA检测定性结果分布得出
        HBsAg：灵敏度48/（48+1）×100%=97.96%，特异性50/（50+1）×100%=98.04%，诊断符合率98.00%；同理：HBsAb：灵敏度为93.47%，特异性81.48%，诊断符合率97.00%；HBeAg：灵敏度为96.55%，特异性97.18%，诊断符合率97.00%；HBeAb：灵敏度为90.91%，特异性89.74%，诊断符合率90.00%；HBcAb：灵敏度为95.92%，特异性92.16%,诊断符合率94.00%。
        2.2 TRFIA和MEIA检测定性结果分布TRFIA和MEIA检测定性结果分布得出
        HBsAg灵敏度48/（48+1）×100%=97.95%；特异性51/（51+1）×100%=98.08%；诊断符合率98%；同理：HBsAb： 灵敏度为100%，特异性85.45%，诊断符合率92%；HBeAg：灵敏度为96.97%，特异性98.57%，诊断符合率98.00%；HBeAb：灵敏度为95.83%，特异性93.42%，诊断符合率94.00%；HBcAb：灵敏度为98.00%，特异性96.00%，诊断符合率97.00%。
        2.3 ELISA和MEIA检测定性结果分布ELISA和MEIA检测定性结果分布得出
        HBsAg： 灵敏度49/（49+0）×100%=100%；特异性51/（51+0）×100%=100%；诊断符合率99.00%；同理：HBsAb： 灵敏度为100%，特异性98.18%，诊断符合率99.00%；HBeAg：灵敏度为96.67%，特异性98.57%，诊断符合率98.00%；HBeAb：灵敏度为91.67%，特异性100%，诊断符合率98.00%；HBcAb：灵敏度为98.00%，特异性100%，诊断符合率99.00%。
        2.4 分析比较
        2.4.1 当CUTOFF值设置为≥0.3ng/ml时，HBsAg：TRFIA 1例阳性，表现为“小三阳”，而ELISA阴性，其浓度为0.4ng/ml，结果仅为HBeAb和HBcAb阳性，提示TRFIA由于相对敏感而检出，而MEIA与TRFIA基本一致。但就临界标本而言，TRFIA、ELISA、MEIA均存在一定的假阳性率、假阴性率分别为1.96%、2.04%。就随机样本而言，ELISA、MEIA则HBsAg 较易出假阳性、假阴性反应。实际工作中HBsAg的CUTOFF值设为0.5ng/ml。
        2.4.2 当CUTOFF值设置为≥0.03NCU/ml时，TRFIA 法HBeAg2例阳性，而ELISA阴性，经过综合分析，这2例为真阳性。而MEIA仅有1例阳性，说明三种方法均有一定的漏检TRFIA法测HBeAg灵敏度、特异性、结果符合率就随机样本而言，要高于ELISA、MEIA。因本项目标本所选取大多为强阳性标本，故其灵敏度、特异性、结果符合率基本一致。
        2.4.3 当CUTOFF值设置为≥10mIU/ml时，HBsAb三种方法均很好，阳性符合率都很高；当CUTOFF值设置为≥1.5NCU/ml时，HBeAb三种方法阳性率也都很高。但就临界标本而言，ELISA和MEIA出现假阳性和假阴性反应要高于TRFIA法且易漏检。
        2.4.4 当CUTOFF值设置为≥0.095NCU/ml时，HBcAb：TRFIA 1例假阳性，ELISA1例假阴性，三者符合率很高。这样（血清标本分别进行20倍、30倍稀释）检测结果基本符合HBV感染后的血清学标志物模式。
        2.4.5 三种方法阴阳结果经配对资料的卡方检验，差异均无显著性（P＞0.05）。就随机样本而言，三种方法结果符合率都很高，就临界值样本，ELISA和MEIA假阴性、假阳性反应明显高于TRFIA法；灵敏度和特异性普遍低于TRFIA法。究其原因，可能与前两种方法与TRFIA法反应原理不同有密切关系。  
        3 应用
        3.1 TRFIA定量检测HBV-M（俗称乙型肝炎两对半）临床应用及意义 血清乙型肝炎五项标志物定性测定始于80年代中期,对乙型肝炎的疾病诊断,病程监测,疗效观察起到了一定的作用。随着临床医学的迅速发展,定性检测已远远不能满足临床及患者的要求。由于受检测抗原抗体“定性”结果不是“阴性”就是“阳性”,只能作程序式的、机械的判断,对某些结果不能做出合理的解释且存在较大缺陷,无法动态观察病情和疗效变化,为临床所提供的信息有限。随着临床医学检验中新型标记方法的建立(如用镧系元素的原子作为标记物的时间分辨荧光分析技术 ),乙型肝炎五项病毒指标定量测定成为可能，大大弥补了酶标（ELISA）定性测定的不足之处。
        3.1.1 TRFIA检测HBsAg灵敏度可达0.0625ng/ml（至少0.2ng/ml），而ELISA检测HBsAg灵敏度是0.5ng/ml（甚至达        2ng/ml），也即只有血清中HBsAg的达到0.5ng/ml酶标才会呈阳性。而两对半定量五项指标TRFIA的综合应用较以往定性检查更加灵敏准确。
        3.1.2 动态观察疗效和病情监测 病情的发生、发展、疗效、预后是一个动态变化的过程，定量检测HBV-M各项标志物的浓度变化可对乙型肝炎的病程、治疗、预后能起到一个全程动态检测的作用，能够为医生对病情疗效做出合理的解释提供依据，指导治疗。
        3.2 TRFIA和定量PCR技术互相补充 尽管HBV-DNA定量PCR测定可以直接反映血液中病毒复制状态，具有很多临床应用价值，但并不能完全反映病毒复制静息期肝细胞内HBV病毒状态。HBV-DNA阴性并不能完全代表体内HBV已被清除，结合HBV-M五项指标更能客观反映体内HBV病毒状态，正确判断预后和治疗。如果HBV-DNA阴性而HBsAg、HBeAg或HBeAb及HBcAb浓度还较高，提示并未完全痊愈，有可能病毒再次出现复制状况，尚须密切关注。如果HBV-DNA阴性而HBsAg、HBeAg或HBeAb及HBcAb浓度均很低或阴性并持续一段时间，提示可能完全痊愈，预后效果良好。乙型肝炎患者进行抗病毒治疗时，血清中的病毒核酸含量是反映病毒数量和复制活跃程度的最可靠的直接指标，因此，病毒含量的检测显得必不可少，是能确实反映动态观察药物疗效的确切指标，特别是对于HBeAg阴性的患者。但长期应用贺普丁治疗HBV-DNA阳性的患者必须应用PCR来测定是否产生YMDD变异，但采用测序方法操作繁琐而且成本高，不宜广泛应用。应用YIDD、YVDD特异酶切位点PCR技术，可准确检出血清中的YIDD及YVDD变异，与测序结果完全相同，该方法成本低，适合临床用于监控抗病毒治疗。PCR方法具有敏感性高，可检测出极微量的核酸，但不同的检测系统的敏感性即检测的最低病毒核酸量仍有差异，理论上能检出一个拷贝的基因，因存在操作技术等方面的影响，其实际敏感性一般在几百个copies/ml左右，由于影响其测定的因数颇多，常易出现假阳性和假阴性结果，因此必须据临床上其他检（监）测资料，进行综合分析。一般HBeAg、HBV-DNA为病毒复制指标，HBsAg、HbeAg、HBcAb为病毒感染指标，当HBeAg、HBV-DNA均为阳性时，证明病毒复制活跃，传染性强，应采取积极治疗。当HBsAg、HBeAb、HBcAb均为阳性，为病毒性肝炎恢复期，此时病毒复制虽不活跃，但HBV-DNA检测仍为阳性，说明病毒依然存在，也应采取治疗，以提高免疫抗病毒治疗为主；而当HBV-DNA检测为阴性时，为恢复期，当各种指标证明人体内病毒已得到抑制，可以不用治疗；属于既往感染HBV并且现有保护性抗体HBsAb的确存在及HBV-DNA阴性时，说明已趋于好转和（或）临床治愈，可不用药。在我国感染HBV人群基因型中存在B型、C型之分，因此感染HBV后不同HBV型与宿主作用的结果就有不同。因而HBV-M表达结果就有多种情况出现。而目前，还不知道能否用病毒核酸含量作为病毒滴度的替代指标，评估传播危险，血浆病毒核酸含量只能反映外周血中细胞外病毒水平，不能反映血细胞和机体其他组织内病毒的含量。虽然较低病毒核酸含量可能提示较低滴度的暴露，但是并不能排除传播的可能，已有血浆病毒核酸含量低于检测限的病例发生母婴传播和导致正常人员职业感染的报道，职业暴露人员的免疫反应也是影响传播的因素之一。因而，分析HBV感染者的病情状况和病毒复制状态和病毒变异程度以及职业暴露和传播风险评估时，不能光靠HBV-M，有必要结合HBV-DNA、HBV-M定量同时判定。
        3.3 HBsAb的定量测定能够对抗体是否真正具有“中和”HBV的免疫力作出正确的评价，对乙型肝炎的预防起到监督作用。
        做定量检测，可据HBsAb的含量判断机体对HBV的免疫状态及乙型肝炎疫苗的免疫效果。HBsAb的含量在10mIU/ml以上病人在用ELISA或MEIA检测就可呈“阳性”结果，但并不提示机体一定具有免疫力，而HBsAb的含量在10～100mIU/ml之间的样本定性为“阳性”，定性虽为“阳性”，但此时机体对HBV的免疫力较弱，甚至不能预防HBV感染，仍有感染HBV的危险。只有HBsAb的含量达100mIU/ml以上（或更高）时才可确定具有抵抗(同型)HBV入侵的作用。但也有例外，人们发现的许多HBV变异株，S基因的突变，会使乙型肝炎疫苗诱导的人体产生HBsAb的无效。HBsAb的含量越高，机体抵抗HBV入侵的能力越强，持续保护的时间越长。做定量测定，根据HBsAb的含量可判断机体对HBV免疫状态及乙型肝炎疫苗的免疫效果，HBsAb的含量较低，应该进行NID（即强化免疫，加强注射乙型肝炎疫苗），使HBsAb的浓度提高到保护作用。同时，乙型肝炎疫苗接种后机体产生免疫力因个体差异而不同，有的可产生高浓度的并持续数十年。而有的人产生的抗体浓度不是很高，且持续时间也不长，数年后就逐渐消失，这部分人应及时关注HBsAb浓度的变化，必要时也应进行NID（但也有人认为机体在受到病毒感染时，会产生记忆反应，迅速提高免疫力），否则，仍有可能感染HBV。因此定量测定HBsAb对乙型肝炎疫苗免疫力的评价和高危人群及职业暴露者预防免疫、免疫防疫都具有重要意义，尤其在少年儿童预防乙型肝炎方面。
        在慢性肝病的治疗过程中，病人对了解自己病情的变化尤为关切。定量测定乙型肝炎血清标志物的浓度使病人能够对自己的病情有更清楚的了解，提高治疗信心，同时也加强对医生的信任度，有助于改善医患关系，利于疾病治疗。
        综上所述，TRFIA技术作为一种灵敏度高，特异性及重复性好的无污染定量免疫测定方法，有着广泛的应用前景，随着社会经济的发展，应用各种非放射免疫标记、非发色酶标的自动化设备进行分析是检测技术发展的必然趋势，相信TRFIA技术在实验室将得到普及而且应用范围会越来越广。

顾汉现

乙肝病毒天然免疫研究获新进展


发布时间：2009-12-24 9:22:47


乙肝病毒天然免疫研究获新进展
干扰素β或发挥重要作用


人体感染乙肝病毒后，天然免疫系统会第一时间做出应答，发挥抑制和清除病毒的强大作用。因此，有些人感染乙肝病毒后能不治而愈，即形成所谓自限性感染。近日，中国华中科技大学同济医学院附属同济医院教授杨东亮，与德国同行在乙肝病毒天然免疫方面的合作研究取得新进展，研究发现人体肝脏内Toll样受体3和4所介导的天然免疫应答可以抑制乙肝病毒的复制。这一发现为深入理解早期肝内针对乙肝病毒的免疫应答提供了新线索。

过去的研究表明，由于世界各地乙肝病毒本身的生物学差异和感染者个体免疫遗传学的差异，并不是所有感染乙肝病毒的人都会变成慢性肝炎患者，他们中间有一部分人不需要治疗就可以自愈。

研究人员在急性感染乙肝病毒后自愈的人群中发现，他们身体内针对乙肝病毒的适应性T细胞免疫应答特别强，而慢性感染者体内针对乙肝病毒的适应性T细胞免疫应答很弱。这就说明，适应性T细胞免疫应答是控制乙肝病毒感染的一个重要因素。

“这是大家过去的共识。”杨东亮介绍说，随着人们对免疫学认识的深入，发现相对于天然免疫应答，适应性T细胞免疫应答的发生时间比较晚。那么，更为重要的是，当病毒刚刚进入体内时，早期的免疫应答是如何启动的？作为感染病毒后的最早反应，天然免疫应答在急性和慢性感染者之间是否有区别？

过去几年内，杨东亮带领的研究团队与德国埃森大学的同行合作，针对乙肝病毒感染者肝脏内天然免疫应答展开研究，希望能发现肝脏内天然免疫应答对乙肝病毒复制的影响。经过不懈努力，他们发现，由肝内非实质性肝细胞表面Toll样受体3和4所介导的天然免疫应答可以抑制乙肝病毒的复制，干扰素β在这一应答中发挥重要作用。

杨东亮表示，下一阶段，研究人员可以考虑利用对Toll样受体信号通路的调控，有目的地调节乙肝病毒感染者肝内的免疫应答，从而达到抑制和清除乙肝病毒的目的，进而开发一些新的治疗乙肝病毒感染的药物。

顾汉现

入学就业体检不查乙肝追踪：两对半仍是必检项目


2010年01月12日 09:46　　





体检报告单——多少乙肝病毒携带者心里的痛。曾亮超摄


　　日前,国家卫生部通报,我国已于近期制定取消入学、就业体检中乙肝等5项检查政策,明确禁止将携带乙肝病毒作为限制入学、就业的条件。但对于清远大多数乙肝病毒携带者而言,“歧视还很普遍,生活还很艰巨”,政策只是一纸文书,实施效果如何还要看社会的实际行动。

　　记者走访市内多家企业、医院发现,乙肝两对半检查仍是大多数企业入职员工健康检查的重要内容。市民对乙肝知识知之甚少,社会上对乙肝病毒携带者的歧视令他们艰难求存。

　　现状

　　“远离歧视

　　真不容易”

　　“百忙中还让你跑过来,真不好意思,”外形甜美的陈爽(化名)不断地向我道歉。其实是我约她的,但由于工作原因迟到了近20分钟,然而她却连发3条短信提醒我“不着急,忙完事情再过来”。面对这个乖巧善良的女孩,我真希望她是一个健康人,但事实上她是乙肝大三阳患者。

　　“在学校寄宿的时候,妈妈就反复提醒我吃饭要带饭盒,不能吃烧烤、不能喝酒抽烟……”陈爽似乎对妈妈的“唠叨”有点反感。为了消灭那些“阴魂不散”的乙肝病毒,她从小就成了“药罐子”,中药、偏方都得尝试,以致现在闻到中药味就狂吐。

　　然而,彻底打击陈爽的还是大学新生入学时的一次体检,“学校的体检非常严格,发现我有乙肝,立刻叫家人接我回家治病。”后来在家人的多方求助下,学校把陈爽分配到计算机专业,这让她与理想中的营养学专业永远分离。

　　“出来工作还是提心吊胆,一到体检的时候我就冒冷汗。”由于不少企业单位要求体检时检查乙肝两对半,陈爽只能打“游击战”,很多时候以辞职告终。目前她在市内一个楼盘做销售,这已经是她一年内的第4份工作。对于以后的打算,她称“见一步走一步”。

　　在清远,像陈爽这样的乙肝患者的遭遇并不鲜见。市人医健康体检中心的李明华主任称,全省的乙肝携带者约占20%,清远大概也是这个数据。由于社会歧视、舆论压力以及自卑心理作祟,乙肝患者的生存状况远远没有广告语中“远离歧视,快乐生活”那样轻松。

　　近日,国家卫生部通报,全国已于近期制定取消入学、就业体检中乙肝等5项检查政策。这也许能给乙肝病毒携带者带来一丝曙光,成为他们坚强面对社会和生活的后盾。

　　医疗机构

　　入职入学肝功能检查不能免

　　2009年7月20日,《食品安全法实施条例》颁布实行。在这个条例中列出的“有碍食品安全的疾病”中,并未出现“乙型病毒性肝炎”的字样。也就是说,按章办事的话,中国的9300万HBVER(乙肝病毒携带者)都有资格从事“接触直接入口食品的工作”。

　　与此同时,清远市疾控中心向市卫生局递交了取消企业入职人员健康体检中的乙肝检查项目,目前仍没有得到明确答复。

　　“我们并没有规定企业员工检查的具体项目,主要还是由企业自己规定,但会针对体检人员从事的工作岗位和身体状况提出体检项目的建议。”市疾控中心体检门诊主任黄旭告诉记者,能否在入学、就职时做到禁止乙肝检查,关键在于企业,而不是体检机构。

　　据了解,从去年开始,清远市公务员体检中已经免去了乙肝两对半项目的检查,“但肝功能转氨酶(ALT)检测是不能免的。”市人医健康体检中心的李明华主任解释,体检中如果发现肝功能检测指标结果异常,即表示被检测者目前的身体状况可能不够健康,能否承受相应的工作、学习,用工、招生单位应征求医生意见。

　　对于入职、入学检查乙肝两对半的项目,李主任认为没有必要,“乙肝主要是通过血液、母婴和性接触三种途径传播,乙肝对社会的危害往往是被夸大后的错误理解。”但需要注意的是,如果“转氨酶”和“肝功能”两项指标都不合格的话,证明其体内的肝病病毒传染性很强,必须要先进行治疗,再从业或入学。

　　目前社会上流传着一种说法,长期与乙肝患者生活,即使体内有抗体也会被削弱,李主任认为这种说法毫无根据,但他提醒已有抗体的市民,抗体的有效期一般是3年,也就是说,3年后,抗体会慢慢减弱,甚至消失,所以市民应及时注射疫苗。

　　学校

　　乙肝两对半仍是必检项目

　　“最近不少学校的插班生体检时,都要求检查乙肝两对半。”市人医健康体检中心的医护人员称,尽管取消入学、就业体检中乙肝等5项检查政策近期传得沸沸扬扬,但前来体检的市民几乎都进行了乙肝两对半的检查。

　　清远职业技术学院综合科的负责人非常明确地告诉记者,由于目前全市仍没有一个明确的关于取消入学体检检查乙肝两对半的文件,因此,不管是新生入学还是学生平时的体检项目仍然要进行乙肝两对半的检查。“毕竟学校是人群比较集中的地方,学校有责任确保学生的生命健康,因此对常见的传染病还是要进行检查。”这一说法在市职业技术学校也得到了印证。

　　清远市第一中学政教处的老师解释,一般新生是持健康证入学的,入学后学校再组织全面的体检。“一旦发现患有流行性疾病,我们会建议学生休学进行治疗,但会保留学生的学位,如果病情得到控制,我们也会考虑让学生边读书、边治疗。”

　　企业

　　婉拒乙肝病毒

　　携带者入职

　　陈爽说,如果确定招聘方要先体检再入职的话,她会头也不回地离开。“清远大部分的私营企业都要求入职体检,所以我的就业门槛真的很高。”

　　据了解,长期以来,清远市大部分生产型企业都有硬性规定,对所有招聘人员进行包括乙肝血清检测项目在内的体检,对携带乙肝病毒的应聘者,一般不予录用。正因为存在这样的硬性规定,导致不少像陈爽这样的应聘者失去了就业的权利。

　　“除非国家强制规定企业招聘员工时不准检查乙肝两对半,否则还是会继续要求员工检查这个项目。”市内一汽车销售公司的负责人斩钉截铁地回答:“员工平时跟顾客接触的机会很高,要求新人在入职时做乙肝两对半和肝功能的检查,不是歧视乙肝病毒携带者,主要是对公司团队负责。”

　　“如果被检查出是乙肝病毒携带者,公司会以委婉的方式拒绝其入职。”清远市一电子科技公司人事处的负责人也坦诚不会考虑招收任何具有传染病的员工。

　　记者在市内多家生产型的企业调查发现,几乎没有一家企业愿意招收乙肝病毒携带者,有的企业甚至规定清洁工人也要先体检后上岗。

　　市民

　　理解患者苦衷

　　但难接受共事

　　对于企业拒招乙肝患者或乙肝病毒携带者的做法,部分市民表示理解,“尽管知道艾滋病的传播途径,但很多人谈此病色变,其实乙肝也就是这个道理。”市职业技术学校的陈老师认为,要消除社会对乙肝病人的歧视,必须要在心理上下功夫,而这种转变不可能立竿见影,需要全社会的努力。

　　“我们能理解乙肝患者的苦衷,但从整个大环境考虑,还是不能接受。”在事业单位工作的张先生告诉记者,单位好几年招聘时都暗地里规定不要乙肝携带者。

　　目前,很多人对乙肝的理解都存在误区,市民甚至认为和乙肝病毒携带者一起吃饭都会被传染,遇到同事是乙肝病毒携带者,就不敢跟他多说话……在市人医健康体检中心的李明华主任看来,“这些担心是多余的,乙肝病毒不通过消化道传播,一般的接触是安全的,除非破损的皮肤黏膜接触到患者的体液。”他有点无奈地笑称:“出台一部法规容易,但是消除民众心中的歧视和恐慌则有相当难度,只有消除了恐慌,政策法规才能彻底落实。”(南方日报   邓薇)

顾汉现

治疗乙肝;关键在哪里？


2010-01-20 12:07:36


　　■乙肝治疗药物无数，抗病毒治疗是第一

　　“病毒‘抗’不走，停药又回头，药费打水漂，肝病根不除。”有些乙肝患者害怕使用抗病毒药物。可是真正能够达到《慢性肝炎防治指南》中所说的“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”的治疗方法，只有采用抗病毒药物治疗。

　　有一个大型研究，收集了600多位出现肝纤维化、肝硬化的患者，有一半用拉米夫定，另一半用安慰剂治疗，对比他们肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生情况，经过几年下来，不抗病毒治疗的患者肝癌、肝病晚期的疾病发生很多，使用抗病毒治疗的患者，肝癌和肝硬化晚期的疾病减少了50%以上。这个实验充分说明了抗病毒治疗给乙肝患者带来的好处。

　　只要有适应症，且条件允许，就一定要进行规范的抗病毒治疗。

　　■要想疗效好，两个坚持最重要

　　有一位乙肝患者最初选择了干扰素治疗，刚刚用了一个月就坚持不住了。“打针太麻烦了，还是改口服药治疗吧!”于是，他选择了拉米夫定。服药治疗确实很方便，每天就吃1片，而且效果也很好，仅仅治疗了3个月，HBV DNA就检测不到了，肝功能也恢复了正常。他以为已经完全治好了，于是就停止了治疗。几个月后，肝炎的症状再次出现，疾病又反弹到治疗前的水平，他只好再次服药。这位患者的例子很常见，它告诉我们，要想取得较好的抗病毒疗效，最重要的是要做到“两个坚持”之一：坚持长期治疗。

　　到目前为止，全球还没有研制出一个可以完全清除乙肝病毒的药物。在抗病毒治疗中我们要达到的一个目的就是抑制病毒的复制，并最终延缓肝硬化、肝癌的发生。E抗原血清转化等只是阶段性的目标，我们需要一步步地达到目标，实现延缓肝硬化、肝癌发生的最终目标。

　　在长期的治疗中，坚持定期到医院随访也是非常重要的。患者到医院随访可获得三个好处。第一，可以及时了解到治疗效果并及时发现耐药。如果一种药物不能达到有效的病毒抑制或出现耐药，医生会及时更换或加用另一种抗病毒药物治疗，同样能取得很好的疗效。第二，可以发现少见不良反应或监测肝脏肿瘤发生。第三，医患可以进行面对面的沟通，以便有的放矢地对健康和治疗问题进行指导。

　　■选择治疗药物，走出两个误区很必要

　　第一个误区：病毒变异很可怕

　　许多患者对抗病毒治疗过程中的病毒变异问题都有一些错误的认识，认为病毒变异很可怕，实际上病毒变异是很正常的事情，任何生物都可以在适应外界环境的情况下发生变异。

　　从病毒变异至耐药也是一个逐渐形成的过程。只要患者能够每3个月到医院进行一次检查，检测HBV DNA和肝功能，医生会很容易地发现早期病毒变异。在医生的指导下调整治疗是完全能够解决病毒耐药问题的。另外，尽管病毒变异后有可能导致肝功能反弹，但实际上在病毒变异之前的抗病毒治疗中肝脏组织学已经从抗病毒治疗中获益，得到很好的修复。而且，现在已经有了可以治疗耐药病毒的药物，只要早期发现变异，完全可以通过改变治疗方案再次控制住疾病的发展。变异是所有抗病毒药的一个共性，耐药可防可治，只要在医生指导下用药就能应对耐药问题。

　　第二个误区：新药、贵药疗效好

　　一些患者在治疗开始的时候总是要用最好最贵的药物，还有患者以为选择最新上市的药物就是最好的。选择治疗药物既要考虑到病情和疗效，也要考虑到患者长期治疗所能承受的医药费用，每种药物都有各自的优缺点，不一定就要选择最新最贵的药物。当前已有如拉米夫定等抗病毒治疗药物，在临床上应用时间长，而且进入全国医保目录，是经济安全并适合长期服用的。

　　最后，我们用几句话总结以上内容：“乙肝药物有无数，抗病毒治疗属第一；病毒虽然‘抗’不走，但能‘抗’它抬不起头；坚持治疗不漏服，定期随访记心头；治疗时间虽然长，生命延续活力增；不停药就不停药，一步一步向前走；肝脏组织得修复，肝硬化肝癌被延缓；步步升高不回头，‘抗’到病毒自动走。”

顾汉现

慢性乙型肝炎肝损伤患者临床特征与e抗原的关系


[ 10-02-06 10:49:00 ]    作者：张权 张影影 刘碧芸   


【摘要】  目的： 对轻度及中度肝损伤的e 抗原(Hepatitis B e antigen, HBeAg) 阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和e 抗原阴性CHB 患者的临床特征进行比较。方法： 对44例HBeAg阳性CHB和36例HBeAg阴性CHB进行病史询问，检测肝功能、血常规、血清乙型肝炎病毒（HBV）免疫学标志和HBV DNA，并进行腹部B超检查。结果： HBeAg阳性CHB组和HBeAg阴性CHB组在性别构成比例、HBV感染阳性家族史和肝脾肿大方面差异无显著意义（P＞0.05）。HBeAg阳性CHB组和HBeAg阴性CHB组平均年龄分别为（29.23±8.246）岁和（41.53±13.146）岁(P＜0.001)；HBV感染年限≥5年者分别占36.36%和63.89% (P＜0.05)；HBV DNA滴度对数值平均为8.27±1.328和6.02±1.536(P＜0.01)。结论： 在2组患者肝功能、血常规等临床特征一致的情况下，HBeAg 阴性CHB患者有年龄偏大、感染年限较长和HBV DNA滴度较低的特点。

【关键词】  肝炎e 抗原,乙型; 肝炎,乙型; 病例对照研究

    ［Abstract］ Objective: To compare the clinical features of chronic hepatitis B (CHB) between types of Hepatitis B e antigen (HBeAg) positive and HBeAg negative. Methods: Investigation on 44 CHB patients with positive HBeAg (HBe-P) and 36 CHB patients with negative HBeAg (HBe-N) were carried out including asking disease histories, checking liver function, testing blood routine, and detection of HBV immunological marks and HBV DNA. Results: No significant difference was found in sex, family history of HBV positive infection, or splenohepatomegalia between groups HBe-P and HBe-N, of which the average patient age were 29.23±8.246 and 41.53±13.146 (P<0.001), the percent of patients with disease period longer than 5 years were 36.36% and 63.89% (P<0.05), and the average HBV DNA titre logarithm were 8.27±1.328 and 6.02±1.536 (P<0.001) respectively. Conclusions: Given similar clinical conditions such as same liver function level and blood routine indexes, CHB patients with negative HBeAg have older age, longer disease period, and lower HBV DNA titer than those of CHB patients with positive HBeAg.

    ［Key words］ hepatitis B e antigens; hepatitis B; case-control studies

    慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者根据血清e抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）的状况可以分为HBeAg 阳性和阴性两种。HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比例逐年增高，并在临床表现、预后、抗病毒治疗的方案与应答等诸多方面, 与HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎存在显著的差别[1,2]。现就2007 年2月~2008 年3 月在贵阳医学院附属医院感染科门诊就诊的轻度至中度肝损伤HBeAg阳性和阴性CHB患者的基本临床特征做一比较。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象

    2007年2月~2008年3月贵阳医学院附属医院感染科门诊就诊CHB 患者80例，男73例，女7 例，年龄16～68岁，HBeAg阳性CHB 44例，HBeAg阴性CHB 36例。CHB 定义参考2000 年西安全国传染病与寄生虫病学术会议和2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会修订的诊断标准[3，4]。具体为：HBsAg 阳性至少6 个月，血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA) 水平≥1.0×103 Copies/ml，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞1.5正常上限，其中HBeAg阳性CHB需同时有HBeAg阳性，HBeAg阴性CHB需HBeAg阴性伴（不伴）抗-Hbe阳性。排除标准：6个月内有总胆红素(Total bilirubin, TB)>5正常上限、凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA）＜60%或出现过腹水、上消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征，B超或CT诊断肝硬化，合并脂肪肝，且能排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及药物等影响因素；所有患者均接受了病史询问和临床评价和生物化学、乙型肝炎免疫学及腹部B超检查，同时进行了HBV DNA 定量检测。

    1.2  仪器

    自动血细胞分析仪为ADVIA 120（Bayer，德国）；自动生化检测仪为Hitachi 7170（Hitachi，日本）；核酸扩增仪为PE5700（Applied Biosystems，美国）；B超仪为SDU-350A（Shimadzu，日本）。

    1.3  实验室检查

    自动血细胞分析五分类法检测血常规中白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)和血小板(PLT)计数；全自动生化仪检测肝功能中ALT、天冬氨酸转移酶(AST)、TB、白蛋白（ALB）和球蛋白(GLB)；酶联免疫吸附法（上海科华生物公司试剂）测定乙型肝炎病毒（HBV）血清免疫标志物(HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc)；实时荧光定量PCR （深圳匹基有限公司试剂）检测HBV DNA。

    1.4  统计方法

    结果用SPSS11. 5 医学统计软件处理，计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  两组患者的一般资料比较

    两组患者性别构成比和有无HBV感染家族史无差异（见表1）。HBeAg阳性CHB组平均年龄为（29.23±8.246）岁，HBeAg阴性CHB组平均年龄为（41.53±13.146）岁，两组比较差异有显著意义（P＜0.001）。

    2．2  两组患者HBV感染年限比较

    入选的患者多数是在升学或就职体检时第一次发现HBsAg阳性，以第一次发现HBsAg阳性计算，HBeAg阳性CHB组感染年限≥5年者占36.36%，HBeAg阴性CHB组感染年限≥5年者占63.89%，两组比较差异有显著意义，P＜0.05（见表1）。   表1  慢性乙型肝炎e抗原阴性、阳性组患者性别、感染年限和家族HBV感染史比较(略)

    2.3  两组患者的血常规及肝功能比较

    两组患者WBC、Hb和PLT计数比较无统计学差异（P＞0.05）。两组患者肝功能各项：ALT、AST、AST / ALT、TB、ALB、A/G均无统计学差异（P＞0.05）。见表2。表2  慢性乙型肝炎e抗原阴性、阳性组患者年龄、血常规、肝功能及HBV DNA比较

    2.4  两组患者B超表现比较

    HBeAg阳性CHB组脾脏肿大者4例（9.09%），HBeAg阴性CHB组脾脏肿大者5例（13.89%），两组比较差异无显著意义（P＞0.05）。

    2.5  两组患者的HBV DNA滴度比较

    HBeAg阳性CHB组HBV DNA滴度对数值平均为8.26±1.328，HBeAg阴性CHB组HBV DNA滴度对数值平均为6.01±1.536，两组比较差异有显著意义（P＜0.01）。

    3  讨论

    　　25年以前，医学界普遍认为乙型肝炎病毒e抗原是HBV复制的标志，慢性乙型肝炎患者总是有HBeAg存在，即HBeAg阳性。HBeAg阴性则往往表明患者病情得以恢复，表现为：正常转氨酶水平，无病毒复制，肝组织内无活动性炎症表现[5]。然而，近年来发现部分患者表现为HBeAg 阴性，伴或不伴抗-HBe 阳性，但病毒复制活跃，肝脏有明显的炎症改变的状况，因而肝病学者将其称为HBeAg 阴性CHB[6]；而将另一部分HBV 复制低下，肝内无明显炎症损伤的HBeAg 阴性CHB患者称为乙型肝炎的非活动性HBsAg 携带状态(inactive HBsAg carrier state) 。本研究中选择了常见临床资料：肝功能和血常规无差异的2组患者进行比较，结果提示HBeAg阴性CHB患者较HBeAg阳性CHB患者有年龄偏大、感染年限长的特点，与以往的报道相一致。可能因为此类患者都经过较长时间的免疫清除过程，逐渐演变为以变异株占优势群的基因突变状况。文献报道HBeAg阴性CHB患者以男性为多，男女性别比例在4.6～17∶1[7]。本组男女比例为11∶1，仍符合该特点，但与HBeAg阳性CHB组无差异。国内郭芳[8]等报道，HBeAg阴性CHB患者多数有家族史，而本组病例中仅16.129%有家族史，需扩大样本继续观察。

    　　HBeAg 阴性CHB的发生机制是由于HBV 基因组的变异, 导致HBeAg 蛋白的表达缺如。此类患者具体的基因突变位点是C区G1896A突变以及基本核心启动子区T1762A和A1764G双突变，对于HBV变异株的复制能力一直存有争议。有研究提示，HBV变异株必须提供反式核心蛋白其复制能力才能增强[9]；而Li[10]则报道HBV双突变株通过改变X蛋白的序列可抑制前核心和核心RNA的转录。本研究发现，HBeAg阴性CHB患者较HBeAg阳性CHB患者的HBV DNA滴度为低。

    　　总之，HBeAg阴性CHB患者与HBeAg阳性CHB患者有着不同的临床特征，这与其发生机制及治疗效果又密切相关，需加强对这部分患者的监测与研究。

【参考文献】
  [1]Chan HL, Leung NW, Hussain M,et al. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitits B in Hong Kong[J].Hepatology,2000(31):763-768.

[2]Liang TJ, Hasegawa K, Rimon N,et al. A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis[J]. N Engl J Med,1991(324):1705-1709.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏，2000(5):257-263.

[4]任红.中国慢性乙型肝炎治疗策略——2004年全国乙型肝炎治疗策略专家峰会纪要[J].中华肝脏病杂志,2005(13):326 -328.

[5]Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study[J]. Hepatology,2006(43):556-562.

[6]Hadziyannis SJ, Lieberman HM, Karvountzis GG, et al. Analysis of liver disease, nuclear HBcAg, viral replication, and hepatitis B virus DNA in liver and serum of HBsAg Vs. anti-HBe positive carriers of hepatitis B virus[J]. Hepatology,1983(3):656-662.

[7]Hadziyannis SJ,Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J]. Hepatology,2001(34):617-624.

[8]郭芳，马慧，魏来，等.HBeAg 阴性慢性乙型肝炎9 年前瞻性研究[J].中华实验和临床病毒学杂志,2006(20)：370-372.

[9]Baumert TF, Marrone A, Vergalla J,et al. Naturally occurring mutations define a novel function of the hepatitis B virus core promoter in core protein expression[J].J Virol，1998(72):6785-6795.

[10]Li J, Buchwold VE, HonMW,et al. Mechanism of suppression of hepatitis B virus procure RNA transcription by a frequent double mutation[J].J Virol,1999(73):1239-1244.

顾汉现

中医治疗慢性乙型肝炎的思路和方法


[ 10-02-02 16:30:00 ]    作者：郭静 陈建杰 凌琪华


        乙型肝炎起病隐匿，容易复发，易迁延成慢性，并有进一步发展成肝硬化、肝癌的趋势。抗病毒治疗、免疫治疗、保肝降酶治疗是目前西医治疗乙型肝炎的主要手段，但迄今尚无理想的治疗乙肝的药物。运用中医辨证论治法治疗慢性乙型肝炎取得了较好临床效果。现对随师学习时的一点感悟同大家商讨。
        1  慢性乙型肝炎的辩证
        乙型肝炎病毒(HBV)感染，是导致慢性肝脏疾病最常见的原因。乙型肝炎病毒具有疫毒的特性和致病特点，即传染性、流行性、症状相似。疫毒常与湿邪相兼为病，湿为阴邪，其性粘滞，湿与疫毒相合，侵入人体。慢乙肝病程长，迁延难愈，符合中医湿邪致病特点。乙肝病毒感染人体后，不但引起人体脏腑功能失调，导致其发病，还可蛰伏于体内，通过传染，致使他人发病。因此，湿热疫毒感染应是导致乙型肝炎的主要发病因素。
        乙肝为湿热疫毒，侵入人体，蛰伏于肝及血脉，滞留血分，引起脏腑功能失调和虚损。肝受邪扰，疏泄失常，气机郁滞，血流不畅，滞而为痹。湿邪损伤阳气，热毒耗伤阴血。乙肝日久遂致气血阴阳亏虚。肝气郁滞，郁而化火，内耗肝阴，肝肾同源，穷必及肾，形成肝肾阴虚。邪入于肝，抑郁肝木，势必乘土，脾失健运，痰湿内生。脾气虚弱，日久阳气不足，累及于肾，发展为脾肾阳虚。总之，乙肝病位主要在肝，与脾肾密切相关。病理因素为湿热，气滞，瘀血和痰湿。初起以邪实为主；日久正气亏虚，不能祛邪外出，正邪相争，长期对峙，使病情迁延难愈，形成慢乙肝发展过程中始终存在不同程度的正虚邪实状况。
        2  病机为正邪相争、长期对峙
        湿热疫毒侵入机体，导致肝郁气滞，肝气乘脾犯胃，影响脾胃的运化功能，水谷津液不能正常疏布，变生内湿。因此，乙肝患者除有胁肋胀痛，性情变化等肝郁症状外，每易出现脘腹胀闷，厌食油腻，恶心呕吐，便溏苔腻等脾虚湿盛症状，疫毒湿热留滞日久，或内困脾胃，气血生化之源不足，或郁久化热，耗伤阴液，损伤肝阴，而乙癸同源，肾阴亦受损，且肝脾受损，日久及肾，导致肾阴肾气不足，“脾为先天之本，肾为后天之本”，同为性命之根，脾肾功能失常，正气亏虚，无力驱邪外出，湿热疫毒难以清除，导致疾病缠绵难愈。久病入络，久病入血，毒、瘀阻滞肝脉，致使病情复杂化、严重化，故正邪相争、长期对峙最终导致乙肝缠绵难愈，而扶正祛邪则是治疗乙肝的基本大法。
        3 中医治疗的个体化
        中医具有个体化治疗的特点。慢乙肝的基本病机是疫毒深伏，肝胆湿热，肝血瘀阻，脾肾两虚。这是多数患者共有的改变。但由于每个患者禀赋不同，病变程度及治疗因素不同，故其临床表现亦不尽相同，主要病机亦有侧重，形成个体差异。临证时当针对每个患者的特点予以相应的治疗，此即所谓“因人治宜”。此外，同一个患者随着病程的推移，病变的转化，其临床表现和主要病机必然随之而变化，故辨证必须贯穿于慢乙肝的全过程，随时观察病情，及时辨证施治，做到证变、法变、药亦变。这正是中医辨证论治的精华所在。同时，要注意在使用药物时有季节性的差异，不同季节在选用药物上也有不同，这就是所谓“因时治宜”。
        4  治疗方法
        根据慢乙肝临床表现，肝功能检测，病人体质等不同，将乙肝分为湿热中阻、肝郁脾虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气滞血瘀五种证型。注重辨证论治，整体治疗。按照中医“整体理论”的原则，慢乙肝的主要病位在肝，但常累及脾、胃、肾等脏腑乃至全身，故治疗本病要整体辨证，整体调治，在立法、组方时既要着眼于治疗肝脏局部的病理改变，还要注重调治全身整体的病理改变，通过局部和整体的全方位调治，促使肝脏病变尽快康复。在实施具体治疗措施时应注重整体调节，如补阴或补阳，一般不宜纯补，补阳以配阴，补阴以配阳，正如《景岳全书》云：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助，而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升，而泉源不竭”。欲补某脏必兼调理相关脏腑，如补脾气必兼和胃、疏肝、疏导大小肠，方能发挥其运化水谷、输布精微、化生气血的作用。
        应根据每个脏腑的生理特点调节其气机的升降，在与本病密切相关的脏腑中肝气主升发，脾气主升清，胃气主降浊，大小肠主通降传导。若当升不升，当降不降，或升降不及与升降太过，均会影响疗效。调气和血也是治疗本病不容忽视的一个重要环节，如活血必兼调气，理气当佐和血，才能达到《素问·至真要大论》所要求的“疏其血气，令其调达，而致和平”的目的。此外，要整体兼顾，不可顾此失彼，如补益不可助邪，祛邪不可伤正；理气不可破气，活血不可耗血等。
        在治疗时还要注意固护胃气，脾胃为气血生化之源，用药时不可攻伐太过，防止气血生化乏源，影响患者的治疗。
        4.1 湿热中阻临床表现为  胁肋胀痛，脘闷腹胀，厌食，恶心呕吐，口苦口腻，小便黄赤，大便不调，或身目发黄，舌红苔黄腻、脉弦数或滑数。治以清热化湿解毒，佐以调理脾胃，方用：茵陈五苓散加减。
        4.2 肝郁脾虚临床表现为  胁肋胀痛，善太息，情绪抑郁或烦躁易怒，倦怠乏力，腹胀纳呆，便溏不爽，肠鸣矢气，苔白，脉弦或缓弱。治以疏肝健脾解郁和胃，方用：逍遥散加减。
        4.3气滞血瘀临床表现为  面色晦暗或见赤丝红缕，胁肋刺痛或胀痛，肝脾肿大，心情抑郁或烦躁，可有肝掌、蜘蛛痣，女子则痛经，经水色暗有块或经迟，舌暗红，脉弦涩。治以理气化瘀，方用：血府逐瘀汤加减。
        4.4肝肾阴虚临床表现为  胁肋隐痛，腰酸膝软，头晕眼花，耳鸣健忘，目涩或咽喉干燥，失眠多梦，五心烦热，盗汗，舌红少津，脉细或细数。治以滋补肝肾，方用：一贯煎加减。
        4.5脾肾阳虚临床表现为  面色无华或晦暗，畏寒肢冷，腰酸膝软，倦怠乏力，腰膝或下腹冷痛，或食少便溏或晨泄，或浮肿尿少，甚者腹胀如鼓，舌苔白滑，脉沉迟无力。治以温补脾肾，方用：右归丸加减。
        乙肝因免疫功能失调，通过一系列的免疫反应对肝脏组织形成损伤，肝细胞变性、坏死、肝细胞膜的通透性增加，血清酶ALT和AST等活性增高。降酶护肝在治疗乙肝过程中也是必不可少的，既可用于血清酶增高，更用于血清酶正常之时，以防止和延缓肝细胞的受损，此乃“治未病 的反映。药物的代谢和肝脏最为密切。若不适当地服用过多所谓保肝药物，可加重肝脏负担，或损害肝脏，使乙肝病程迁延，甚至恶化。乙肝发病机制较为复杂，治疗时应以整体观为指导，综合性治疗为原则。另外应对患者进行一定的乙肝知识教育，加强患者的依从性，坚持服药，持之以恒，方可获得良效。
        作为当代中医人不但要继承中医经典理论，临床知识，还要认真学习和吸收现代科学和现代临床医学的先进技术，要熟练掌握先进的诊断设备和诊疗技能，将其融入自己的理论体系中，为我所用。如肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA、B超等，在乙肝的诊断和疗效评定中，都是应该采用的，应用现代医学的先进技术，是中医治疗乙肝的客观需要。

顾汉现

50例HBsAg阴性乙型肝炎十年随访


[ 10-02-02 14:20:00 ]          作者：史建国，周根发，郭风彩


【摘要】  　　目的 研究HBsAg阴性乙型肝炎的临床转归和预后。方法 回顾分析50例HBsAg阴性的乙型肝炎患者十年前后的乙肝二对半、HBVDNA、肝功能、B超的变化。结果 十年后50例患者中仅6例出现过ALT升高(均<100U/L),3例和脂肪肝有关,3例因服用损肝药物所致,停药后ALT恢复正常。50例患者均存活, 肝功能基本正常，1例HBVDNA 1.4E+03copies/ml.49例HBVDNA<1.0E+03copies/ml。10例表现为慢性肝炎,3例为脂肪肝1例为肝硬化,未发现肝癌。结论 HBsAg阴性的乙型肝炎临床症状，肝功能变化，病情发展缓慢，十年的临床转归和预后较好。

【关键词】  乙型肝炎

　　Abstract:　　Objective To investigate the clinical outcomes and prognosis on patients with HBsAg-negative chronic hepatitis B.Methods 50 patients with HBsAg-negative chronic hepatitis B were enrolled in this study. Changes of the serum markers of hepatitis B,the level of HBV DNA,liver function and color Doppler ultrasongraphy from these patients were analyzed comparatively with retrospective review before and after ten years.Results All these patients were survived after 10 years. The serum levels of ALT rising (ALT<100IU/ml) were observed for only 6 of 50 cases, the reasons three for fatty liver disease ,three for drugs resulting in the liver injuries ,and the levels of ALT recovered when drugs stopped. The rest patients of liver function was normal generally. HBV DNA levels were quantified ,1 case for 1.4E+03 copies/ml and 49 cases far below the detectable limit.According to the ultrasongraphy ,10 cases were diagnosed as chronic hepatitis ,3 for fatty liver diease and 1for liver cirrhosis ,hepata carcinoma was not detected.Conclusion The changes of clinical symptoms and liver function were stable relatively on patients with HBsAg-negative chronic hepatitis B and the disease advanced slowly.They had good clinical outcomes and prognosis after 10 years.

　　Keywords:HBsAg；negative；chronic hepatitis B；clinical outcomes

　　血清HBsAg阳性是临床诊断乙型肝炎的主要标志，在临床实践中发现HBsAg阴性但有HBV感染的其他证据，排除其他因素或病毒感染后,用一元论解释,可以诊断为HBsAg阴性乙型肝炎。现对50例HBsAg阴性乙型肝炎作一分析。

　　1　材料和方法

　　1.1　资料　50例患者均为十年前住院确诊的乙型肝炎的患者,男36例,女14例,年龄18至32岁,平均28.3岁。病原学指标: 甲肝抗体、丙肝抗体、戊肝抗体、自身免疫性抗体、TTV、CMV、EBV、HGVRNA均为阴性。乙肝二对半见表1。排除因药物、肿瘤、饮酒等其它因素引起的肝功能异常。患者有10例与乙肝患者密切接触史,15例有拔牙或注射史,25例感染途径不清。

　　1.2　方法　50例患者前后均作乙肝二对半, 肝功能, B超检查,条件一致,有可比性。

　　2　 结果

　　2.1　50例患者十年前肝功能异常,ALT在(150-460)U/L之间,没有黄疸,经过住院治疗, 肝功能恢复正常。45例B超(肝胆脾)检查无明显异常,5例表现为慢性肝炎, 未发现肝硬化,肝癌. 乙肝二对半见表1。HBVDNA 2例阳性(当时报告为定性)。

　　2.2　50例患者十年后均存活, 肝功能基本正常，36例B超(肝胆脾) 检查无明显异常，10例表现为慢性肝炎，3例为脂肪肝，1例为肝硬化，未发现肝癌。

　　2.3　乙肝二对半　见表1。

　　3　讨论

　　乙型肝炎表现为多样性,通常认为HBsAg阳性为诊断乙型肝炎的主要标志，在临床实践中发现HBsAg阴性但有HBV感染的其他证据，经过全面检查,排除其他因素或其他病毒感染,用一元论解释,可以诊断为隐匿性乙型肝炎。如果不进行乙肝二对半、HBVDNA、B超检查，就可能遗漏了一批乙肝患者,故对有肝功能检查异常的HBsAg阴性的患者,要全面检查和分析,才能作出正确的诊断。本文50例乙肝患者，表现为HBsAg阴性，但乙肝二对半,HBVDNA均有不同组合的阳性，故可以诊断为隐匿性乙型肝炎。十年后的结果：49例的乙肝患者基本稳定，仅有一例发展成肝硬化,未发现肝癌(非创伤性检查)。提示:HBsAg阴性的乙型肝炎临床症状，肝功能变化，病情发展缓慢，十年的临床转归和预后较好。但是有报告隐匿性乙型肝炎作创伤性检查(肝活检)有提高慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、甚至肝癌的检出率。本文用非创伤性检查的方法观察患者的临床转归,得出预后较好结论,但不排除隐匿性乙型肝炎患者今后发生肝硬化、肝癌的可能性，临床上要密切注意病情的发展趋势,必要时作肝活检,从病理上作出正确判断。

顾汉现

HBV相关肝细胞癌患者乙型肝炎病毒基因分型


[ 10-02-02 14:28:00 ]    作者：孟运运，种红云，王耀峰


【摘要】  　　目的了解HBV相关肝细胞癌患者乙型肝炎病毒基因型别及分布特点。方法　采用聚合酶链式反应结合Taqman MGB探针技术对70例HCC患者和57例CHB患者进行HBV基因分型检测和分析。结果HCC患者中C基因型占74.29%，B基因型占24.29%%，BC基因型占5.71%。HCC患者C基因型所占比例显著高于CHB患者(P<0.05)。HCC(40～50)岁年龄组和50岁以上年龄组患者中B基因型分别占16.67%、28.57%;C基因型分别占83.33%、68.57%，两年龄组患者B、C基因型分布均无明显差异(P均>0.05)。HCC B、C基因型患者的血清HBeAg阳性率、HBeAb阳性率、e系统(HBeAg HBeAb)阴性率及HBVDNA水平差异均无显著性(P均>0.05)。结论南京地区HBV相关HCC患者HBV基因型以C型为主，其次为B型，少量为BC混合型。HCC患者的基因型与发病年龄之间无明显相关性。HCC B、C基因型患者的HBeAg表达状态以及HBVDNA复制水平均无明显差异。

【关键词】  肝细胞癌 乙型肝炎病毒 基因型

　　乙型肝炎病毒(HBV)为环状部分双股DNA病毒，是引起乙型肝炎的病原体。急性HBV感染者中有80%-90%发展为慢性乙型肝炎，其中20%-30%发展为肝硬化、肝癌。在我国约90%的肝细胞癌(HCC)患者均合并HBV感染[1]。目前，根据HBV全基因序列差异≥8%，或S区基因序列差异≥4%，分为A-H 8个基因型。为探讨HBV基因型与HCC的关系，我们对本地区70例HBV相关肝细胞癌患者的HBV基因型进行了分析。

　　1 材料和方法

　　1.1 病例选择 70例患者为2004年5月至2006年10月本肝病研究所和本院肿瘤中心收治的HCC患者，其中男性60例，女性10 例，年龄(31～77)岁，平均年龄(52.47±9.14)岁，诊断均符合1999年修订的原发性肝癌诊断标准[2];另选择同期入院与HCC患者年龄相匹配的57例慢性乙型肝炎(CHB)患者作为对照组，其中男性 51例，女性6例，年龄(20～69)岁，平均年龄(50.32±10.25)岁，诊断均符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎诊断标准》[3]。所有患者血清HBsAg和HBVDNA检测均为阳性。

　　1.2 试剂和仪器 HBV基因分型采用聚合酶链式反应结合Taqman MGB探针技术，试剂盒由杭州博赛基因诊断技术公司提供。HBV血清标志物检测采用酶联免疫吸附法[ELISA]，HBVDNA 检测采用荧光定量PCR法，试剂盒分别为万泰生物工程公司和深圳匹基生物工程公司产品。

　　1.3 统计学方法 采用x2检验和t检验。

　　2 结果

　　2.1 HCC和CHB患者HBV基因型分布比较 本组70例HCC和57例CHB患者中共检出B型、C型、BC混合型三种基因型，未发现A、D、E、F、G基因型。见表1。BC混合型例数较少未作比较。

　　表1 HCC患者HBV基因型分布情况[例数注：HCC B基因型与CHB B基因型比较x2=4.56,P<0.05;HCC C基因型与CHB C基因型比较x2=5.50 P<0.05

　　2.2 不同年龄组HCC患者基因型分布情况见表2。

　　表2 不同年龄HCC患者HBV基因型分布情况[例数　注：(40～50)岁年龄组与>50岁年龄组B基因型比较x2 =1.290，P值>0.05);(40～50)岁年龄组与>50岁年龄组C基因型比较x2 =1.897,P值>0.05)

　　2.3 HCC B基因型与C基因型患者血清HBeAg阳性率、HBeAb阳性率、e系统(HBeAg、HBeAb)阴性率、HBVDNA含量比较 见表3。表3 HCC B、C基因型患者血清HBeAg和HBV复制程度比较[例数注：B基因型与C基因型HBeAg+比较x2=2.103,P>0.05;B基因型与C基因型HBeAb+比较x2=0.615,P>0.05;B基因型与C基因型HBeAg- HbeAb-比较x2=0.326,P>0.05;B基因型与C基因型HBVDNA载量比较t=0.67,P>0.05

　　3 讨论

　　HBV基因型存在明显的地域性差异。在我国主要以B、C型为主，D型仅见于少数民族地区，A型偶有发现。近年来，关于基因型与肝病严重程度有密切关系的报道较多，许多研究提示，HBV C基因型患者比B基因型患者有更严重的肝损害。Ding等发现在慢性携带者、慢性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌患者中C基因型者占有比例逐渐增加，而B基因型者占有比例逐渐减少，认为C基因型与HCC发生有密切相关性[4]。本研究采用聚合酶链式反应结合Taqman MGB探针技术对本地区70例伴HBV感染的HCC患者和57例CHB患者进行了HBV基因分型和比较。结果显示，本地区HCC患者HBV基因型主要以C型为主占74.29%，B型仅占24.29%，少数为BC混合型(5.71%);CHB患者中C型占54.39%，B型占42.10% ，BC混合型占3.59%。统计学结果显示，HCC患者中C型所占比例明显高于CHB患者(P<0.05)，本研究的结果支持C基因型与HCC的发生可能有一定的相关性的观点。C基因型导致更严重肝病的发病机制尚不明确。乙肝病毒主要是通过宿主的免疫机制引起肝损害，由于病毒的基因控制着抗原的表达，不同基因型可能影响抗原的表达以及不同病毒株对免疫清除抵抗力的不同可引起HBV致病性的改变，可能与HCC的发生相关[5]。Kao等[6]报道，在台湾地区，绝大部分HCC患者感染的HBV基因型为B型或C型，其中50岁以下的肝癌与B基因型相关性最大。而60岁以上且伴有肝硬化、肝癌者与C基因型有关。本研究通过对不同年龄组HCC患者基因型分布情况比较，结果显示，(40～50)岁年龄组HCC患者中C基因型所占比例明显高于50岁以上年龄组(83.33%：68.57%)，但两年龄组基因型分布未达到统计学意义。提示基因型别与发病年龄之间似无明显相关性。本研究结果与Kao等的研究结论有一定出入，是否与HBV基因型分布的地域性差异或研究样本量有关有待今后进一步研究。目前，对于HBV复制与其基因型之间的关系尚存在争议。Lindh等[7]分析了48例东亚地区的慢性乙型肝炎携带者基因型与HBeAg和HBVDNA水平的关系，结果显示B、C两基因型患者HBeAg阳性率差异有统计学意义，C型患者的HBVDNA水平较高但未达到统计学意义，认为HBeAg阳性率和HBVDNA水平与基因型相关;谢琴秀等[8]研究了127例不同临床类型HBV感染者的基因型与HBeAg和HBVDNA水平的关系，结果显示B、C两基因型患者HBeAg阳性率、HBeAb阳性率和HBVDNA水平差异均无统计学意义。本次研究结果表明，HCC B基因型和C基因型患者的HBeAg阳性率、HBeAb抗体阳性率、HBeAg阴性率和血清HBVDNA含量差异亦均无统计学意义，与谢琴秀等人的结论基本相同。

【参考文献】
  　　[1]Thakur V，Guptan R C，Kazim SN， et al.Profile,sepectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17(2)∶165-170.

　　[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌诊断标准[J].中华肝脏病杂志，2000，8∶135.

　　[3]中华医学会.病毒性肝炎防治方案[J].中华内科杂志，2000，40(1)∶62～68.

　　[4]Ding X，Mzokami M，Yao G，et，al. Hepatitis B virus genotype distribution among chronic hepatitis B virus carriers in shanghai,china[J]. Interviology,2001,44(1)∶43-47.

　　[5]Orito E,Ichida T,Sakugawa H， et al.Geographic distribution of hepatitis B virus genotype in patients with chronic HBV infection in Japan[J].Hepatology,2001,34 (3)∶590-594.

　　[6]kao JH,Wu NH,chen PJ， et aL. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy[J].Hepatol,2000,33∶998-1002.

　　[7]Lindh M，Hannoun C，Dhillon AP， et al.Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers[J].J Infect Dis，1999，179(4)∶775-782.

　　[8]谢琴秀，许家璋，李 平，等.江苏地区乙型肝炎病毒基因分型及其临床意义[J].疾病控制杂志，2005，9(2)∶171-173.

顾汉现

乙型肝炎病毒与中耳炎的临床分析


[ 10-02-02 14:28:00 ]    作者：梁咏梅


【关键词】  中耳炎


　　病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种传染性疾病。在我国约有10%—15%的人群感染乙肝病毒，近年来乙肝病毒在全国范围内广泛传播，发病率逐年增加;而由乙型病毒性肝炎引起的并发症也越来越多，最近我们发现，乙型肝炎病毒不仅破坏肝脏，对中耳炎的发病也有着直接的关系。2007年1月—2008年1月，我科收治了四例慢性分泌性中耳炎患者。这4例患者来前曾在多家医院进行过多方治疗，但疗效不佳;中耳炎的症状成了患者多年来的一种顽固的病症。4例患者来我院入院后，经检查发现4例均是病毒性乙型肝炎患者，入院后，采用了乙肝和中耳炎同步治疗的方法，取得了较好的治疗效果，现将结果报告如下：

　　1 对象与方法

　　1.1 病例选择 4例中耳炎患者均患有乙型病毒性肝炎，年龄(39—51)岁。自觉症状：低热、乏力、腹胀、耳闷、耳聋、听力下降。专科检查：鼓膜外凸或内陷、鼓膜标志消失、鼓室充血或积液。音叉检查：传导性聋。声导抗图显示;平坦型或高负压型。乙肝—反向凝血均为阳性;两对半检查为“大三阳”或“小三阳”。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 分组 四例患者随机分为两组。第一组 ：男女各一，平均年龄43.5岁，白细胞分别是3.2×109/L、3.0×109/L，丙氨酸转氨酶分别是55U/L、60U/L。患分泌性中耳炎6个月—1年，乙肝患病(2—5)年。第二组: 男女各一，平均年龄45岁，白细胞分别是3.0×109/L、3.8×109/L，丙氨酸转氨酶分别为45U/L、60U/L。患分泌性中耳炎(1—2)年，乙肝患病(2—8)年 。两组患者在性别、年龄、病程及病情严重程度等方面差异无显著性。

　　1.2.2 治疗方案 第一组采取单纯治疗中耳炎的方法：左氧氟沙星注射液100毫升静脉注射，每日两次;口服地塞米松1.5毫克，每日三次。鼓膜穿刺抽吸，一周一次;1%复方麻黄素滴鼻液点鼻，每日三次。以上疗法四周一个疗程。第二组采取中耳炎和乙肝同步治疗的方法：在上法治疗的基础上加用胸腺五肽1毫克肌注，隔日一次，干扰素300万单位肌注，一天一次，以上疗法四周一个疗程。第一组四周后再采取中耳炎和乙肝同步的方法治疗四周。

　　2 结果

　　2.1 经过四周治疗发现，第一组患者症状未得到改善，病情无明显好转，而且两例患耳有少量积液再次形成，白细胞分别降至3.0×109/L﹑2.9×109/L， 丙氨酸转氨酶分别是55U/L、60U/L。第二组患者同步联合用药四周后，耳部症状迅速减轻，中耳积液吸收，鼻黏膜和鼻甲充血肿胀消失，鼓膜活动尚可，听力增强，白细胞分别为4.8×109/L和5.2×109/L，丙氨酸转氨酶分别为40U/L、50U/L，全身症状明显好转。

　　2.2 第一组四周后由于中耳症状未得到好转，炎症未得到控制，所以再次采取中耳炎和乙肝同步治疗的方法联合用药治疗，这次治疗四周后，患者中耳病情得到了控制，取得了和第二组同样的疗效。

　　3 讨论

　　单纯治疗中耳炎为什么不能达到预期的治疗效果，而采取中耳炎和乙肝同步联合用药的方法治疗，却能达到明显的治疗效果呢?我们认为与以下因素有关：首先是治疗前患者的免疫功能低下：有文献报道：‘慢性病毒性乙型肝炎如长期或反复发作，可引起外周白细胞减少和血小板减少等[1]。四例患者均为慢性病毒性乙型肝炎患者，当HBV病毒侵入机体血液系统后，除在肝细胞内复制外，尚可感染白细胞，使白细胞破坏。由于长期反复的发作，使机体内的白细胞不断破坏而减少，使机体的防御机能和免疫功能大大减低，因而使患者容易受到病毒和细菌的感染，寄生于鼻咽部的致病菌乘机而入，引起鼻部炎症，鼻黏膜充血、鼻甲肿大，引起咽鼓管阻塞，鼓室负压，鼓室黏膜血管扩张、充血、渗出，引起顽固性分泌性中耳炎。第一组单纯治疗中耳炎时，由于左氧氟沙星对溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等细菌虽有杀伤和抑制作用，但对HBV病毒无控制作用，HBV病毒感染进一步延续，白细胞因破坏而减少;在治疗中耳炎时，再次应用抗生素，因而使白细胞进一步减少;导致机体免疫力极度下降，致病菌大量繁殖，中耳炎症得不到有效控制，所以达不到预期的治疗效果。相反，引起中耳积液的再次形成，炎症进一步扩散。第二组采取中耳炎和乙肝同步联合用药治疗，利用胸腺五肽使提高细胞的免疫功能，利用干扰素促使HBVDNA转阴，控制HBV的扩散，降低丙氨酸转氨酶，迅速恢复肝细胞正常的生理功能;在整个机体免疫力增强和肝功能恢复的同时，应用左氧氟沙星抗菌消炎;穿刺抽吸，消除中耳渗出;复方麻黄素滴鼻液点鼻，恢复咽鼓管的功能;有效的改善了中耳气压，恢复了中耳功能。由此可见，治疗中耳炎和乙肝同步联合用药，二者互补互成，即缓解了乙肝的症状，增强了机体免疫力，又有效控制了中耳的感染，从而达到了较高的治愈率。其次是肝细胞的解毒作用：慢性病毒性乙型肝炎患者由于肝功能减退，，肝脏的解毒作用减弱，一些未被解毒的毒性物质在血液中不断的刺激血管，导致周围血管扩张、渗出等一系列变化，这四例患者正是在毒性物质的作用下，使周围的血管受到刺激，毛细血管扩张、渗出，从而导致中耳黏膜充血、渗出、积液形成，引起顽固的分泌性中耳炎。因此，我们在治疗兼有慢性病毒性乙型肝炎的中耳炎患者时，把治疗中耳炎和慢性乙型肝炎同步进行治疗，增强机体的免疫力;诱导抗病毒蛋白的合成，恢复肝细胞的正常生理功能，清除毒性物质，消除周围毛细血管刺激;同时杀灭细菌，减少炎性渗出，促使分泌性中耳炎好转。只有这样才能达到有效的治疗效果。

【参考文献】
  　　[1]陈灏珠.实用内科学[M].北京：人民卫生出版社出版，2006∶323.

顾汉现

乙肝病毒血清标志物与ALT相关性分析
来源：中国论文下载中心    [ 10-02-03 09:44:00 ]    作者：段爱军    编辑：studa20

【摘要】  目的：观察乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者乙肝病毒核心抗体IgM(HBc-IgM)及其他血清病毒标志物(HBsAb、 HBcAb、 HBeAg、 HBeAb)不同阳性结果时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的变化，分析其相关性。方法：检测1056例HBsAg阳性者血清病毒标志物和ALT，依据乙肝病毒标志物阳性情况的不同分为A、B、C、D共4组。计算各组ALT>40 U/L的例数及其百分率。结果：ALT异常增高的例数及其百分率分别为A组174例（76.7%)，B组105例(55.3%)，C组22例（21.4%），D组123例(23.2%)，A、B组分别与C、D组间ALT异常增高率差异有统计学意义(P<0.05)。结论：在临床上同时检测抗HBc-IgM及各项血清学病毒标志物对了解乙型肝炎患者的病情和指导治疗具有较大的价值。

【关键词】  乙型肝炎病毒；表面抗原；核心抗体IgM；丙氨酸氨基转移酶

    [Abstract]   Objective: To observe the change of alanine aminotransferase (ALT) in hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive patients’ serum with different positive groups of hepatitis B core antibody IgM (HBc-IgM) and other hepatitis B serological markers (HBsAb, HBcAb, HBeAg, HBeAb). Methods:  Serum markers of virus and ALT from 1056 HBsAg positive patients were detected by using enzyme-linked immunosorbent assay(ELSIA) and enzyme rate method. The 1056 cases were divided into 4 groups according to the positive situation of HBV serum markers , and then in each group the number and the percentage of ALT>40 U/L were counted. Results: The number and the percentage were as follows: 174 cases(76.7%) in group A, 105 cases(55.3%) in group B, 22 cases(21.4%) in group C and 123 cases (23.2%) in group D. There was significant difference of ALT abnormal increase rate between A, B groups and C, D groups separately (P<0.05), but there is no significant difference between group C and D（P>0.05）. Conclusions: The ALT increase rate of HBc-IgM positive serum from HBsAg positive patients is more significant than that of HBc-IgM negative serum.

    [Key words]   Hepatitis B virus；Hepatitis B surface antigen；Hepatitis B core antibody-IgM； Alanine aminotransferase

    全世界约有4亿乙型肝炎病毒（HBV）感染者, 其中约2%~5%为慢性感染[1]，我国HBV携带者超过1亿。目前临床上用于乙型肝炎诊断的血清免疫学检测项目主要包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、核心抗体（HBcAb）、 e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）(即通常俗称的“二对半”)及乙肝病毒核心抗体IgM（HBc-IgM）、乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）等，其中HBc-IgM是诊断急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎活动期的重要血清学标志；“二对半”各项指标与HBV复制及疾病不同阶段有关；而丙氨酸氨基转移酶（ALT）在肝炎急性期升高明显，是判断肝脏损害程度的主要指标。我们对2000年2月~2008年6月我院收治的HBsAg阳性患者依据其HBc-IgM和“二对半”指标阳性不同情况进行分组，并对其ALT结果进行分析比较，以探讨HBc-IgM、乙肝病毒表面标志物与肝功能损伤的关系。

    1   资料和方法

    1.1   一般资料   HBsAg阳性者1056例中男615例，女441例，年龄5~85岁，平均52岁。依据乙肝病毒标志物及HBc-IgM阳性情况分为4组：A组227例，为HBc-IgM、HBeAg、HBcAb阳性；B组190例，为HBc-IgM、HBeAb、HBcAb阳性；C组103例，为HBc-IgM阴性、HBeAg、HBcAb阳性；D组530例，为HBc-IgM阴性、 HBeAb、HBcAb阳性。

    1.2   方法

    1.2.1   HBV抗原、抗体检测   采用ELISA法，利用G5031型酶标仪检测。结果以阴性或阳性报告，HBc-IgM阳性结果均为2次检测结果。乙肝病毒标志物诊断试剂盒由上海实业科华生物技术有限公司提供。

    1.2.2   ALT检测   采用酶速率法，利用全自动生化仪(Selectra-E，荷兰威图)检测，以ALT>40 U/L为异常升高，结果以U/L为单位报告，不同组的ALT则用异常增高率表示。转氨酶检测试剂由中生北控公司提供。

    1.3   统计学方法   应用SPSS11.5统计软件包进行统计处理，两个样本比较采用χ2检验。

    2   结      果

    A组227例ALT>40 U/L有174例（76.7%），B组190例中105例（55.3%），C组103例中22例（21.4%），D组530例中有123例（23.2%），各组血清ALT异常增高者ATL值的分布比较见图1，其中A组、B组分别与C、D组比较，ALT异常增高率差异有统计学意义（P<0.05)，A、B组间比较差异亦有统计学意义（P<0.05）,而C、D组间差异无统计学意义（P>0.05）。各组ALT增高值分布情况：各组中多数患者ALT值分布在40～200 U/L之间，占66%~78%， 200~500 U/L的患者占11%~17%，500~1000 U/L的患者占4%~13%，>1000 U/L者少，仅占4%~6%。

    3   讨      论

    临床上检测HBV DNA是提示病毒复制的金标准[2,3]。但检测HBV DNA的实验设备及实验要求较高，一般农村实验室无法检测。而ALT在肝炎急性期明显升高，提示肝脏的受损程度，通常与抗HBc-IgM和HBV“二对半”一起检测，这已经成为农村小型医院临床诊治乙肝患者的重要参考依据。

    本研究中根据乙肝病毒标志物及HBc-IgM阳性情况对观察对象进行分组，发现各组ALT的分布范围差异无统计学意义，主要分布于40~200 U/L。但HBc-IgM阳性患者(A组和B组)的ALT异常升高率明显高于HBc-IgM阴性患者(C组和D组)。而HBc-IgM阴性患者中，尽管其他血清病毒标志物阳性结果不同，但二组间(C组和D组)ALT异常升高率却无明显统计学差异。由此说明HBc-IgM对乙型肝炎急性期和复发判断有一定的参考价值。HBcAg作为存在于肝细胞核内的一种靶抗原，当肝细胞被破坏时才得以释放，刺激机体产生抗HBc-IgM，肝炎急性期时肝细胞往往会有不同程度的破坏，HBc-IgM作为机体感染HBV后在血液中最早出现的特异抗体[4]，在肝炎的急性期呈现高滴度，在慢性活动性乙型肝炎患者检出率及滴度亦较高。但是，随着病情的控制与好转，HBc-IgM滴度降低乃至消失，部分HBc-IgM 8个月后可逐渐转阴。然而HBsAg和其他HBV血清标志物在血清中可持续较长时间。由此可见同时检测抗HBc-IgM和HBsAg对肝细胞损害情况的判断有较大价值。此外在本研究中还发现HBc-IgM阳性患者中，HBeAg阳性的A 组患者ALT异常增高率也相对高于B 组(HBeAb阳性)。HBeAg主要由HBcAg被蛋白酶水解而释放，其阳性表明患者体内存在HBV活动性复制，活动性愈大，受感染时肝细胞溶解愈严重，肝实质损害愈显著[5]，与赵荣平等[6]报道结果相似。然而由于条件和病例的限制，本研究未进一步研究HBsAg阴性者体内肝功能受损状况以及研究HBc-IgM、血清病毒标志物与HBV DNA的关系。但已有相关研究表明，HBsAg阴性而HBc-IgM阳性者可能是处于乙型肝炎的窗口期，此时HBsAg在血清中的滴度较低无法检出，血清ALT升高亦不明显，但仍可检出HBV DNA和HBc-IgM，患者体内的HBV仍在复制，提示存在感染和传播的危险性[4]。因此，在临床上同时检测抗HBc-IgM及各项血清学病毒标志物对了解乙型肝炎患者的病情和指导治疗具有较大的价值。

【参考文献】
  [1] Gish RG.Current treatment and future directions in the management of chronic hepatitis B viral infection[J]. Clin Liver Dis, 2005, 9(4)：541-565.

[2] 徐爱东.慢性乙型肝炎84 例血清HBV-DNA水平对重组A-干扰素疗效的影响[J]. 南通大学学报（医学版）.2004, 24(4):466-466.

[3] 黄增相, 陈 张. 乙型肝炎病毒DNA定量与血清病毒标志物的关系[J]. 中华肝脏病杂志, 2004, 12(1)：43.

[4] 李金明. 乙型肝炎病毒血清标志物测定及结果解释的若干问题[J]. 中华检验医学杂志, 2006, 29(5)：385-389.

[5] 沈云松. 乙型肝炎病毒标志物不同模式与血清前白蛋白含量的关系[J]. 国外医学临床生物化学与检验学分册, 2005, 26(6)：381-382.

[6] 赵荣平，茅骏翔，邬叶红，等.乙型肝炎病毒标志物不同阳性类型与血清丙氨酸转氨酶分析[J]. 检验医学, 2006, 21(2)：173-175.

顾汉现

急性乙型肝炎60例的临床分析


[ 10-02-03 10:56:00 ]    作者：张晓芳   


【摘要】  目的：对我院近1年多收治的急性乙型肝炎患者进行回顾性分析，探讨急性乙型肝炎患者血清中乙型肝炎病毒（HBV）清除及临床转归的机制。方法：动态观察60例住院急性乙型肝炎患者肝功能、HBV-DNA、HBV血清标志物的变化。结果：急性乙型肝炎在早期患者HBV广泛抑制，8例患者HBV得以清除，随着肝功能的恢复所有患者HBV DNA在较短时间内转阴，HBeAg与HBV DNA几乎同时阴转，肝功能恢复正常时有44例患者发生HBeAg的血清学转换，27例患者HBsAg转阴，6例发生HBsAg血清学转换。结论：在早期的急性乙型肝炎，绝大多数患者HBV DNA的清除通过非细胞毒性机制来发挥重要作用，而特异性细胞免疫对完全清除HBV DNA,防止感染的慢性化则起着更为重要的作用。

【关键词】  急性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；非细胞毒性机制；特异性细胞免疫

在临床上，急性乙型肝炎与慢性乙型肝炎的临床表现、治疗及预后截然不同。目前急性乙型肝炎的诊断主要依靠高滴度的血清抗-HBc-IgM和动态观察血清HBsAg滴度的逐步下降，HBV DNA的早期阴转。本研究动态观察急性乙型肝炎患者肝功能、HBV DNA、HBV血清标志物的变化，探讨急性乙肝HBV清除及临床转归机制。

    1   资料和方法

    1.1   一般资料   收集我院2007年1月~2008年6月住院的60例急性乙肝患者，诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》标准。病原学诊断标准为HBV-M和HBV DNA定量发生动态变化，HBeAg转阴或发生血清学转换，HBsAg转阴或发生血清学转换，其他肝炎（甲、丙、丁、戊、庚）病原学指标均为阴性。60例中男46例，女14例，年龄（36.0±13.2）岁，平均发病时间（9.8±3.4） d，ALT（1320.9±576.3） U/L，总胆红素（124.1±78.6） μmol/L，平均住院天数为（41.6±6.8） d。

    1.2   方法   HBV DNA定量采用实时荧光PCR方法检测，结果以<1×103 copies/ml为阴性；HBV-M的检测采用美国雅培公司全自动酶标仪，雅培3代试剂；肝功能的检测采用常规生化法。

    1.3   统计学方法   采用SPSS12统计软件，以均数标准差x±s表示，计数资料采用χ2检验，P<0.05示差异有统计学意义。

    2   结      果

    2.1   HBV DNA定量的变化   有8例患者入院时HBV DNA已阴转，其余患者均呈较低水平复制，其中22例为103 copies/ml、16例为104 copies/ml、其余 14例患者HBV DNA均为105 copies/ml。所有患者随着肝功能的恢复在较短时间内转阴，最短时间不到1周，最长约33 d，平均转阴时间约18 d。

    2.2   HBV-M及ALT的变化   入院时有8例患者HBsAg阴性，其中6例为抗-HBs、抗-HBc阳性，2例为抗-HBe、抗-HBc阳性，HBV-DNA均为阴性，但ALT均较高（>500 U/L）。其余52例患者HBsAg均为阳性，其中1例抗- HBs同时阳性；45例患者HBeAg阳性；17例患者抗-HBe阳性，其中10例与HBeAg同时阳性，所有患者抗-HBc及抗-HBc IgM阳性。HBV 标志物与HBV DNA的关系见表1。

    住院期间随着病情好转，患者HBeAg值也迅速下降，与HBV-DNA几乎同时转阴，肝功能正常时有44例发生血清学转换；于此同时患者的HBsAg值也逐步下降，肝功能正常时有27例转阴，6例发生血清学转换；在整个住院期间抗-HBc及抗-HBc IgM变化不明显。而肝功能的恢复较乙肝病毒的清除晚，14d内仅2例患者ALT恢复正常，48天内几乎所有患者ALT复常。

    3   讨      论

    乙型肝炎病毒(HBV)感染机体后出现不同的临床转归的机制目前尚不完全清楚，可能取决于病毒和宿主2个方面的因素。绝大多数急性乙型肝炎呈自限性过程，且预后良好，但仍有5%~10%发展为慢性乙型肝炎。对于可能会演变为慢性乙型肝炎的急性乙型肝炎患者进行及时的抗病毒及免疫调节治疗可进一步减少其慢性化率[1]。

    本研究发现，60例急性乙型肝炎患者从出现症状到医院就诊时ALT水平均较高，而多数患者血清HBV DNA载量极低，仅为103~104 copies/ml，另有8例HBV DNA已为阴性，提示在肝脏的转氨酶升高之前，HBV的复制就受到广泛的抑制和清除，与有关的研究结果一致[2]，这说明在急性乙型肝炎早期HBV的清除中非细胞毒性机制的确起着重要作用，这也提示HBV DNA的早期阴转有助于急性乙型肝炎的诊断。

    近年来，Guidotti等[3]发现HBV急性感染黑猩猩后，肝脏淋巴细胞浸润高峰前就出现肝组织HBV DNA及血清中Dan颗粒的清除，而肝脏损伤不明显，其主要是耗竭HBV复制过程中的RNA中间产物及清除肝细胞中共价闭合环状DNA(cccDNA)来实现的，非特异性NK、NKT细胞产生INF-γ、TNFα介导这一过程。

    我们还发现，在急性乙型肝炎的早期就出现HBeAg阴转或HBeAg/HBeAb转换，肝功能正常时， 44例患者HBeAg发生血清学转换，而慢性乙型肝炎急性发作患者则很少发生e系统的转换，这也有助于急性乙型肝炎的诊断。同时结合HBV-DNA的动态变化，提示急性乙型肝炎的预后与病毒复制密切相关。近年来免疫学研究发现[4]，几乎所有的急性乙型肝炎患者均可产生针对HBcAg及HBeAg抗原决定族的有效CD4+免疫应答与血清HBV-DNA及HBsAg的清除密切相关。HBV特异性的CD4+应答可能通过启动及增强CTL及抗HBV细胞因子的产生而发挥其抗病毒作用。

【参考文献】
  [1] Kundu SS, Kundu AK, Pal NK. Interferon-alpha in the treatment of acute prolonged hepatitis B virus infection. J Assoc Phsicians India, 2000;48(2-3):671-680.

[2] Webster GJM,Reigant S，Maini MK，et al. Incubation phase of acute hepatitis B in man：dynamic of cellular immune mechanisms。Hepatology，2000，32(5)：1117-1124.

[3] Guidotti LG，Rochford R，Chung J，et al.Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. Science，1999，284(5415)：825-829.

[4] Guidotti LG. The role of cytotoxic T cells and cytokines in the cnotrol of hepatitis B virus infection.Vaccine,2002,20(suppl 4):80-82.

顾汉现

“世界肝炎日”回首抗乙肝用药


日期: 2010-05-19  


       10- 5月19日也就是今天是第三个“世界肝炎日”。第一个真正意义上的“世界肝炎日”为2008年5月19日，这天，世界肝炎联盟（WHA）联手世界卫生组织、其他联合国组织、红十字会、开放性社会研究所（Open  Society  Institute）、盖茨基金会（Gates  Foundation）等机构，在全球正式启动为期5年的“世界肝炎日”运动。



        1999年，由葛兰素史克研发的首只核苷类似物类药物拉米夫定成功上市后，结束了由干扰素α主宰抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的历史。但随着毒副作用和耐药性的肆虐，患者的治疗遭遇了“天花板”。2006年春天，恩替卡韦在我国上市。从目前境况看，它是所有抗病毒药物中抑制病毒速度最快、耐药率最低、安全性最高的药物。这给寥寥无几的乙肝抗病毒药物市场带来了一点新绿。



        随后，新的嘧啶类核苷类似物恩曲他滨、克拉夫定，以及嘌呤类核苷类似物泰诺夫韦已经进入最后冲刺阶段；我国制药企业自主研发的阿德福韦酯也获准上市。



        短短几年内，核苷类药物无论是在新药的研发上，还是临床应用方面均出现了较大的进展。



        随着《EASL欧洲肝病年会最新乙肝指南2009》和《美国消化学会乙肝治疗规范2008A》两大权威指南的出台，乙肝的治疗用药进一步规范化，从而推动了全球抗肝炎药物市场的平稳增长。



        随着社会的进步，近年来，我国政府对乙型肝炎疾病群体有了全面重视。在国家医疗保障体系覆盖率的大幅提高下，推动了乙肝治疗药物市场的全面增长。我国22个重点城市样本医院抗乙肝病毒和肝炎辅助治疗药物在更新换代影响下，进入销售前200强的品种有15只，分别是抗乙肝病毒药物阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定。肝炎辅助治疗药物是聚乙二醇化α-2a  干扰素、重组人α-2b干扰素、复方甘草甜素、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、苦参素、腺苷蛋氨酸、核糖核酸和肝乐。



        2008年，我国样本医院抗乙肝病毒和肝炎辅助治疗药物的前  15个品种销售总金额已达到了20亿元，同比上一年增长了48.37%。抗乙肝骨干品种阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定用药总额同比增长率为  39.44%。2009年，抗乙肝病毒上述4大主力品种用药金额已近8亿元。《慢性乙型肝炎防治指南》中已将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，从而促进了抗乙肝病毒药物市场的快速发展。



        恩替卡韦（Baraclude）是美国百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。2005年，美国FDA批准恩替卡韦上市后，药物良好的作用和厂家的学术推广双管齐下，市场销售额快速增长。2009年超过了抗乙肝病毒市场上一年的领跑者替诺福韦酯而取得桂冠。



        恩替卡韦可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎病毒感染。临床研究表明，药物能有效抑制HBV、DNA复制合成，疗效优于临床多年的拉米夫定，而且患者耐药发生率较低。  2009年，全球恩替卡韦用药金额达7.34亿美元，比上一年增长了35.67%。



        近两年，国内恩替卡韦的市场增长形势迅猛异常。2009年，重点城市样本医院抗乙肝病毒用药份额也已从上一年的第2位跃过阿德福韦酯成为新的“领头羊”。



        2005年11月，上海施贵宝公司的恩替卡韦获得了SFDA颁发的生产批文，商品名为“博路定”。2009年3月，SFDA批准海南中和药业生产恩替卡韦原料药。2010年2月，江苏正大天晴药业的原料药和分散片获准上市。据统计，现已进入或完成临床试验，目前等待SFDA批准的国产原料药、片剂、胶囊、分散片和口腔崩解片的厂商近30家。目前，恩替卡韦已成为对不同体质的乙肝病人多种选择的药物，其未来市场发展不容低估。



        随着产品的更新换代，国内外抗乙肝病毒领域临床用药的品种结构逐渐完善。自2005、2006年恩替卡韦（博路定）、替比夫定（素比伏）获准用于治疗慢性乙型肝炎后，目前这两只药物已有5年的临床史，医生和患者正在期盼新药的上市。



        接下来上市的是美国吉利德公司研制的替诺福韦酯，这是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是抗HIV病毒的药物，商品名为“Viread”。2004～2009  年全球销售额已超过40亿美元。



        近两年，美国吉利德公司又推出了富马酸替诺福韦二吡呋酯片（Tenofovir  disoproxil  fumarate  tablets）。2008  年8月，富马酸替诺福韦二吡呋酯片在基于两项随机、双盲Ⅲ期临床试验数据的基础上，FDA批准其用于治疗成人慢性乙型肝炎感染，也在欧盟、土耳其、澳大利亚、新西兰和加拿大获得临床使用批准。同年，SFDA批准了该药在我国注册，商品名为“韦瑞德”（Viread）。



        富马酸替诺福韦二吡呋酯属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有水溶性，几乎不经胃肠道吸收，可被迅速吸收并降解成活性物质后，转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。药物疗效明显高于阿德福韦。据悉，2009  年11月，葛兰素史克与美国吉利德公司签署了新药富马酸替诺福韦二吡呋酯在亚洲专利使用权转让协议，将携手进行Viread的市场推广。



        另一只新品种是国产新药美他卡韦，该药是南京长澳医药科技有限公司研制的核苷类似物新药。2009  年9月，美他卡韦肠溶胶囊已顺利通过SFDA临床审批。美他卡韦作为在血浆内迅速代谢为2，3-双脱氧鸟苷（ddG）的前药，继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与HBV多聚酶启动的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止，从而抑制HBV-DNA复制过程。据报道，美他卡韦肠溶胶囊作为一种新型的抗乙肝病毒药物，结构新颖，并且有望克服耐药及停药反弹的缺陷，成为抑制乙肝病毒复制合成的新药。



        第三个“世界肝炎日”回首抗乙肝用药的经历，其实新品种的进入必然会对老品种构成威胁，从而形成新的市场竞争格局。多年来，抗乙肝用药品种较为匮乏，临床需求量远未得到满足。因此，新老药物在不同消费人群中，实行差异化治疗，可以更多地满足市场需求，使慢性乙肝病毒感染者达到最大化的治疗目的。