肿瘤标志物“分列式” 700种以上

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肿瘤标志物的局限性  精选

已有 1900 次阅读 2016-2-5 22:34

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肿瘤活检"金标准"很困惑

       癌症是威胁人类生命威胁人类生命的主要病因之一，中国人一生患癌概率22%，每分钟全国5人死于癌症。目前，癌症检查的通过临床症状、影像学和组织病理分析进行综合判断，临床症状病因复杂，而目前的影像设备只能发现小到直径1-3厘米的占位性病变，病理学检查也就是我们常说的活检，是肿瘤诊断的金标准.，但这需要肿瘤生长到一定大小进行手术从局部组织取样切片做病理检查。活检取样要借助一些物理检查如CT或超声引导下进行，最先进的影像设备最小只能发现0.5厘米的肿瘤，显然，更小的肿瘤想要得到活检组织是很困难的，而要等肿瘤增大后再检查势必会延误疾病的诊断和早期治疗，临床确诊的癌症多是晚期。

      另一方面，活检方法无法监测原发性肿瘤随着时间的变化，而且活检给患者带来很大的痛苦，使得检验人员并不能频繁对转移部位进行采样。尽管活检取样被认为不会导致癌细胞扩散，但最新研究表明手术或活检伤口可能导致肿瘤恶化，肿瘤无创诊断一直是临床早期诊断、个性化治疗、治疗预后检查的理想化方案。



肿瘤标志物理想很丰满

癌细胞在发生、增殖、分化、转移、坏死崩解等过程中异常转录、表达、分泌或释放一些有关的物质，机体对肿瘤存在和生长做出反应也会异常产生或上调一些生理物质，主要包括蛋白质、多肽、激素、酶、多胺、癌基因产物、病毒抗原、游离细胞等，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质。用生物化学，免疫学、分子生物学及细胞生物学等方法辅以先进的仪器手段可以测定这些物质，判定与肿瘤活动密切的相关信号可作为肿瘤标志物。肿瘤标志物被可用于鉴别癌症类型、判断癌症分期、预测癌症生长速度、治疗靶点确定、药物反应选择、观察治疗效果、监测复发和预后评价等。肿瘤标志物检测早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。

理想的肿瘤标志物应具备以下特征：
1. 高灵敏度:在体液中特别是血液中易于检测，能在极早期发现肿瘤，假阴性低不漏诊；
2. 特异性强:即人体正常组织不分泌，不同的肿瘤拥有相对应的肿瘤标志物，假阳性不误诊；
3. 可定位:具有器官特异性，可用于判断病变位置；
4. 可定量：测定方法精密度、准确性高，操作方便，在体液中的水平应与瘤体大小、临床分期密切相关；
5. 病理相关:可据此判断肿瘤进展、疗效、预后、复发判断；
6. 半衰期短: 可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移。



肿瘤标志物现实很骨感

     科学家不遗余力地寻找肿瘤标志物，扑捉黑夜中的每一个亮点，抓到每一个蛛丝马迹，从蛋白到糖类，从DNA 到RNA，从激素到同工酶，从基因组到代谢组，从转录组到代谢组，从信号转导到表观遗传。1928年后，众多的肿瘤标志物如癌胚蛋白、激素、酶类、癌基因、miRNA、lncRNA、ctDNA、外泌体、循环肿瘤细胞等肿瘤标志物相继被发现，并用于临床检测，新的肿瘤标志仍在不断发现。但不得不承认这些标志物临床应用价值十分有限：

灵敏度低：虽然肿瘤标志物检查已广泛应用于临床，但现用的肿瘤标志物敏感性和特异性均有限，对肿瘤早期阶段（Ⅰ，Ⅱ期）的阳性率低，至今尚未发现可以代替病理检查“金标准”的肿瘤标志物。单一肿瘤标志物检查的结果根本不能作为肿瘤诊断的依据，有70%AFP升高的人，最终检查结果显示并未得肝癌。同时，肿瘤标志物检测呈阴性不一定就能排除肿瘤，因其检测存在假阳性或假阴性。肿瘤标志物一般不适用于正常人群的体检，否则对于出现假阳性的被检者，可能会出现较大的精神压力。

特异性差：肿瘤标志物与肿瘤并非一一对应，因为同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物，不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物。肿瘤标志物检测呈阳性不一定是肿瘤，而仅仅是一种提示和信号，需要结合患者的病史、症状、体检及影像检查来综合判断。比如某些良性疾病、某些生理变化(如妊娠和月经)以及红斑狼疮、肾小球肾炎等自身免疫性疾病，肿瘤标志物多呈阳性反应；因此，临床上采用肿瘤标志物的组合检测来提高灵敏度。

不能定位：肿瘤标志物器官和组织特异性通常较差，因此，诊断特异性能达到80%以上，就已经是特异性很好的标志物，但由于肿瘤在人群中的流行率很低，因而肿瘤标志物如采用定性的方法进行检测，其阳性预示值很低。也就是说，单以肿瘤标志物检测阴、阳性来判断一个患者是否存在肿瘤，其假阳性率将很高。肿瘤确诊一定要有组织或细胞病理学的诊断依据。因患者个体差异、患者具体临床情况等因素，肿瘤标志物的分析要结合临床情况，从多个角度比较，才能得出客观真实的结论。

缺乏预测性：肿瘤标志物因为其特异性不高，基本上只能用于肿瘤的疗效观察以及治疗和复发监测，联合检测不应是出于肿瘤诊断的目的，而是在肿瘤患者治疗前，筛选能灵敏地指示疗效以及治疗和复发的标志的方法。因为如果单个肿瘤标志物不具备特异和灵敏诊断肿瘤的价值，则也不可能出现理想的对某一肿瘤特异灵敏的联合应用模式。但有些肿瘤标志物的联合检测对特定肿瘤有意义，如AFP、HCG和乳酸脱氢酶可作为睾丸癌诊断/病例发现、疾病分期、预后、复发和治疗监测。AFP也可用于区分非精原和精原细胞肿瘤。

缺乏一致性：恶性肿瘤在不断发展过程中，可能就没有一以贯之，自始至终都存在某些标志物。一种标志物在不同患者的同一类肿瘤，在同一肿瘤的不同细胞群体，在同一群体生长的不同时段，其表达显著不同，可以从高度表达到完全缺失，迥然有异。这种现象被称之为肿瘤抗原表达的异质性。癌变过程中局部局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。这种时序的变化，在不同的细胞并不完全同步，不同细胞群体在不同生长阶段有自己的标志，有自己的通路，肿瘤发生发展过程可以呈现出一个多基因调控、多分子表达的表象。

假阳性假阴性：多数标志物是细胞增生或增生细胞的产物，其在正常生理状态也可以阳性，甚至数值很高。比如CEA 在孕妇、吸烟人群都会很高，在很多非癌症的病理状态就会更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但阴性者却是癌，多数肿瘤标志物在患者血清中的阳性率一般30%~40％，多不超过60％，即便是在晚期病例也不高。在很多肿瘤组织中，根本就没有一个癌细胞含有标志物。说明这些标志物并不能成为该类肿瘤的标志，不是其本质。阳性率不高，其结果是癌查不出来，害死人；特异性不好，其结果查出来的不是癌，吓死人。

缺乏标准化：肿瘤标志物多为结构较复杂的蛋白或只能通过抗体确定的糖抗原表位，不同实验室使用的抗体不同，检测方法敏感性和特异性不同，或同一个研究组用同一种方法研究不同的肿瘤，最终所得的标志物千差万别。那么，不同研究组用不同的方法研究不同的肿瘤，得出的更是海量数据和结果，无法得出准确结论，导致现在文献报道的成千上万肿瘤标志物实际应用价值有限。

肿瘤标志物梦想很遥远

     如此众多的肿瘤标志物却依然没有一种可以代替病理检查成为肿瘤诊断的金标准。正如樊代明院士所指出，寻找理想的肿瘤标志物研究已耗费了上千亿美元，发现了上万个分子，召开了数十万次会议，发表了数百万篇论文，但每年仍有近千万患者因此而死去。人们似乎关注度越高，做的工作越多，离真正应用却似更远，离真理也越似更远。一方面，初入行者似觉得前途无量；另一方面，权威者似乎觉得束手无策。

姊妹篇：肿瘤标志物“分列式”

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癌症研究探秘：生物标志物与癌症  血液中鉴别出了788个生物标志物

译文来源：生物谷 2016-09-05 23:10



生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标，其具有非常广泛的用途，目前生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。

生物标志物能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用，寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。近年来科学家们在癌症生物标志物研究方面花费了大量心血，当然也取得了非常不错的成绩，本文中小编就盘点了近期癌症生物标志物相关的一些研究，与各位一起学习！



【1】EBioMedicine：鉴别出750多个生物标志物 助力癌症早期筛查

doi：10.1016/j.ebiom.2016.07.004

近日，刊登在国际杂志EBioMedicine上的一项研究报告中，来自英国谢菲尔德大学的研究人员通过研究在血液中鉴别出了788个生物标志物(Biomarkers)，这些生物标志物或可用于开发针对一般人群的早期癌症筛查测试技术。文章中，研究者表示，他们首次创建出了相关的癌症血液生物标志物的全面列表，这些生物标志物在过去5年里就已经开始被研究了。

研究人员表示，他们以过去5年里发表的1.9万篇研究论文开始他们的研究，这些研究论文都基于生物标志物对血液进行了相应的调查，而且系统性的评价方法（排除了少于50个病人的研究）将上述研究论文最后限定到4000个，这样一来研究者就可以对最终的生物标志物列表进行汇编了。

研究者Lesley Uttley说道，由于该领域有大量的出版物，而此前的一些综述文章也仅仅是去分析一种或一小类的生物标志物，而我们的数据挖掘方法将可以帮助我们对5年期间的相关研究进行分析，这就意味着我们将可以绘制出最大范围的血液生物标志物列表，而且这些生物标志物同早期癌症的诊断直接相关。

http://www.ebiomedicine.com/arti ... 16)30309-7/abstract
http://news.bioon.com/article/6687868.html

【2】JCI Insight：新技术或可对胰腺癌早期生物标志物进行检测

doi：10.1172/jci.insight.86646

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma)是一种最具侵袭性及致死性的癌症，目前针对这种癌症的疗法非常有限，因为患者的症状一般并不出现，但一旦出现症状往往已经到了癌症晚期，即便进行肿瘤全部切除的可能性也并不大。

最近，发表于国际杂志Journal of Clinical Investigation上的一篇研究论文中，来自东京大学的研究人员描述了影响前期研究结果，研究人员开发了一种检测癌症患者血清中的胰腺癌生物标志物的新方法；此前研究中，研究者发现，一种名为人类卫星II（HSATII）RNA的RNA分子在人类胰腺癌症组织中的水平较高，这种RNA分子中包含有重复性的元件，这些元件往往很难用常规的方法进行检测。

这项研究中，研究人员开发了一种新方法，其可以从胰腺癌患者的血清中轻松且特异性地对HSATII进行定量检测，在对20名胰腺癌患者及20名正常患者的研究中，他们发现，HSATII的水平在胰腺癌个体的血清中明显升高了；随后研究者在第二项队列研究中证实了他们的研究结果，研究者指出，这种新型检测方法同样也可以对导管内乳头状黏液瘤患者进行检测，导管内乳头状黏液瘤是一种癌变前的胰腺损伤病变。

【3】Cancer Cell：生物标志物CSN6预示结直肠癌生存期

DOI： 10.1016/j.ccell.2015.07.004

根据最新的Cancer Cell上刊登的一篇研究结果，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员确认了称为CSN6的蛋白质与结直肠癌患者低生存率相关。CSN6，是COP9 signalsome蛋白复合物的一个亚基，在大肠癌组织样品中过度表达。COP9 signalsome是一种动物和植物中进化保守多蛋白复合物，最初被描述为拟南芥植物的光敏生长和转录的抑制因子。这一发现可能对寻找结直肠癌的替代治疗策略有显著意义。

CSN6是蛋白质降解和信号转导的一个分子平台。已经有许多研究表明CSN6与肿瘤密切相关。除了在诸多类型肿瘤中超表达，其与其他蛋白分子组成的信号轴包括CSN6-MDM2-p53 axis，CSN6-p57 axis，HER2-Akt-CSN6 axis等等都已经被发现与肿瘤成长，细胞复制和转化有关。而这次，研究人员关注了另外一条信号通路。

【4】Breast Cancer Res：乳腺癌新型生物标志物及治疗靶点

doi：10.1186/s13058-015-0607-y

一篇发表于国际杂志Breast Cancer Research上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的研究者开发出了一种新型方法，其或许可以帮助检测/治疗恶性乳腺癌。

基底细胞样型乳腺癌 (Basal-like breast cancer，BLBC)是一种恶性乳腺癌，其通常被成为三阴性乳腺癌，这就意味着这种恶性乳腺癌对于常见的医疗手段并没有任何反应；基底细胞样型乳腺癌更容易发生转移，快速且容易扩散到机体其它部位，而且疾病预后往往较差。40岁以下女性及非洲裔美国女性更容易患这种类型的乳腺癌，但截至目前为止研究者并没有有效的疗法来治疗该类乳腺癌。

其中一项巨大挑战就是鉴别转移性BLBC的特殊标志物，这可以帮助开发新型治疗性药物及预测患者的治疗情况；文章中研究者通过利用公共数据库的信息，对比了癌细胞表面的标志物及肿瘤细胞的基因表达特性，结果发现了一种名为IL13RA2的分子在转移性的BLBC或晚期的BLBC患者机体中含量丰富；当对患者的公共可用数据进行分析后，研究者就可以基于癌细胞中是否含有高水平的IL13RA2分子来预测出患者疾病的无恶化生存率，同时研究小组还发现可以快速扩散到肺部的BLBC亚型肿瘤细胞中也含有较高水平的IL13RA2分子。

【5】NEJM：生物标志物可预测癌症化疗反应

doi：10.1056/NEJMoa1500596

DNA的错配修复(MMR)主要负责纠正复制后的错误以及维持基因组的稳定，有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，近日来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人员发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人对化疗药物—PD-1抑制剂的反应。

研究者Luis Diaz Jr博士指出，本文研究或为我们提供了一种线索来揭示了化疗如何在癌症中发挥作用，并且可以帮助我们根据癌症的遗传特性来指导化疗的进行。相关研究以“PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency”为标题刊登于国际杂志New England Journal of Medicine上。

研究者在很少一部分癌症中会发现DNA错配修复基因的缺失，而这种针对免疫反应的生物标志物或可应用于包含DNA修复基因错误的肿瘤中去，利用这种预测性的生物标志物就可以帮助研究人员直接将化疗药物应用于能够产生反应的病人机体中，来避免患者昂贵的治疗及治疗时间的增加。

【6】Oncogene：特殊生物标志物可向恶性前列腺癌发送信号促其侵袭

近日，来自密歇根大学的研究者在杂志Oncogene上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现了一种新型的生物标志物，其或许对于诊断和治疗前列腺癌非常重要。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。

Renny Franceschi教授指出，我们非常感兴趣去寻找可以区分恶性疾病的非恶性疾病的生物标志物，而最近我们研究发现了一种可以实现这种目的的生物标志物；前列腺癌发展地非常缓慢，一般情况下在其扩散之前患者就已经死于自然原因了，而恶性的前列腺癌却发展的非常迅速。

如果生物标志物的确可以控制前列腺癌细胞的生长，那么其或许是之前研究者并未见过的一种新的信号，而且其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路；而这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织。文章中研究者在骨质细胞中发现了这种调剂性的机制，随后他们还发现这种机制在前列腺癌细胞中或许是可以进行操作的。

【7】BJC：新生物标志物助力检测大肠癌

doi：10.1038/bjc.2014.377

卢森堡大学研究人员已经确定了一种新生物标志物，可用来检测最致命的癌症类型之一——大肠癌。

研究已经发现了新的“生物标志物”，利用该生物标志物分子在肠道组织中的存在或不存在情况以及水平高低，可以检测到肿瘤细胞的发展。这一指标可以帮助在疾病早期阶段就检测出大肠癌，预测其严重程度，甚至提供新的治疗方法。

结直肠癌仍然是世界范围内最常见和最致命的癌症之一，但如果及时诊断，10例患者中有9例可以治愈。

因此，识别更敏感和特异的标记物，对于改善大肠癌早期诊断以及治疗策略是非常重要的。教授Serge Haan和Elisabeth Letellier博士研究小组研究了大肠癌各阶段患者和健康人。团队发现在癌前和癌变肠道细胞中某些蛋白质（特别是SOCS2和SOCS6）显著减少。

【8】Oncogene：生物标志物揭示癌症发病原因

doi：10.1038/onc.2014.311

近日研究发现，蛋白质CLIP2 的表达了提供一项关于放射是否引起乳头状甲状腺癌信息。通过这一发现科学家们确定了一个诊断癌症的新的生物标志物。他们的发现发表在《致癌基因》杂志上。

科学家们的研究能够证实，CLIP2作为放射标志物在通过放射性碘辐射后基因活性和蛋白表达量同时增加。CLIP2在通过射线照射甲状腺肿瘤后似乎显得特别重要。Martin Selmansberger博士带领的团队研究发现高水平的CLIP2含量和曾经通过放射治疗乳头状甲状腺瘤的患者之间有一定的关系。“在我们的研究中，我们能够验证在三组不同原因的甲状腺癌患者的研究人群中，辐射相关的CLIP2的蛋白水平表达量的不同。”第一作者Selmansberger说道。

【9】PNAS：侵略性乳腺癌的生物标志物

doi：10.1073/pnas.1404881111

近日，美国西北大学科学家已经确定了与基底样乳腺癌（高度侵略性癌，能抵抗多种类型的化疗）密切相关的生物标志物。此生物标志物为一种名为STAT3的蛋白质，或许是治疗这种致命癌症的潜在靶标。

使用从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）所采取的乳腺癌患者的数据，分子生物学家Curt M. Horvath和Robert W. Tell用强大的计算和生物信息学技术，来检测两种癌症亚型（基底样乳腺癌和管腔乳腺癌）的基因表达模式。他们发现，在基底样乳腺癌中，少量的基因是由STAT3蛋白信号激活，而在管腔乳腺癌中，不存在这种情况。

“不能将乳腺癌作为一种简单疾病来治疗”，Horvath说：“癌症中往往许多分子过程都出错了，我们已经从大量的数据中梳理出STAT3活性在一种类型的乳腺癌（基底样乳腺癌）中，与基底样乳腺癌特有的基因表达模式相关联的，但在另一个亚型中（管腔乳腺癌）不存在关联“。

http://www.pnas.org/content/111/35/12787
http://news.bioon.com/article/6657394.html

【10】癌症生物标记物有助开发多种癌症血液检测技术

英文原文：The UK Early Cancer Detection Consortium - Building the evidence base of blood-based biomarkers for early detection of cancer

近日，在利物浦举办的国家癌症研究所癌症(NCRI，National Cancer Reasearch Institute)会议上，来自英国癌症研究中心的研究者表示，他们已经在癌症病人的血液中鉴别出了800多种生物标志物，这或许可以帮助科学家们开发出单一的血液检测技术来对多种癌症进行早期检测。

研究者表示，这是他们首次对癌症相关的特殊血液标记物进行全方位地分析，而且以此来进行未来临床研究的展望；研究者希望未来可以开发出利用单一血样来检测多种癌症的血液检测技术，所有类型的癌症在血液中都可以产生标志物，因此开发新型的血液检测技术用于指示癌症的进程就显得较为可行。

在英国，癌症患者的生存率远低于其它西方国家，部分原因是患者诊断的较晚，而且患者多在表现出明显症状后才被确诊为癌症；而如今开发出多种进行癌症早期诊断的技术将会帮助患者进行早期预防和治疗，来及时挽救癌症患者的生命。研究者在会议上指出，多种生物标志物的发现为开发低侵入性的新型血液筛查技术用于癌症诊断提供了新的思路和帮助。（生物谷Bioon.com）

http://conference.ncri.org.uk/abstracts/2014/abstracts/LB003.html
http://www.bioon.com/industry/mdnews/605355.shtml

http://news.bioon.com/article/6689385.html