Cell：NL免疫基因突变导致过度激活的炎症和癌症易感性

顾汉现

Cell：NLRP1基因突变导致过度激活的炎症和癌症易感性 免疫基因

来源：生物谷 2017-05-21 07:41

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.09.001

2017年5月21日/生物谷BIOON/---根据新加坡科技研究局（A*STAR）研究人员领导的一项新的研究，一种免疫基因发生的突变会导致两种炎性皮肤病。这一发现揭示出一种可能控制炎症的机制，而且提供进一步研究它的路线。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation”。

2011年，新加坡科技研究局医学生物学研究所Bruno Reversade实验室及其合作者已发现导致多发性自愈性鳞状上皮瘤（multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE）的基因突变。MSSE是一种导致多种浸润性皮肤瘤的疾病，不过这些皮肤瘤会自然消失。医生们随后与他们接触以便试图鉴定出一种类似疾病的遗传基础。Reversade说，“当我们观察到第一个患有这种疾病的家庭时，我们原以为该疾病是MSSE。”然而，在2015年，他的实验室已发现它是一种新的疾病，即多发性自愈性掌跖癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）。在MSPC中，痛苦的病灶在手掌和脚表面上形成，随后在几个月后会自然愈合。

在研究MSPC的病因时，Reversade团队与合作者发现具有类似MSPC的症状的一个家庭，但是经诊断后，该家庭患上另外一种皮肤病，即家族性慢性苔藓样角化病（familial keratosis lichenoides chronic, FKLC）。在对几名MSPC患者和几名FKLC患者中的所有表达的基因进行测序之后，他们发现这两种疾病是由基因NLRP1发生突变而导致的。在通常情形下，这种基因参与形成炎性体。炎性体是我们的免疫系统中的一种激活炎症的组分。

Reversade团队证实NLRP1是角化细胞最为突出的炎性体传感器。在此之前，人们一般并不认为角化细胞是免疫细胞。Reversade说，“人类被角化细胞覆盖着，从而提供一种与外部环境隔离开的保护性屏障。我们如今证实它们也以通过NLRP1激活炎性体的形式参与免疫反应。”

当这种免疫反应发生偏差时，它导致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此连接在一起来激活炎性体，而在正常情形下，这一过程受到NLRP1特定结构域的抑制。Reversade团队证实导致MSPC和FKLC的基因突变破坏这些结构域，从而使得NLRP1更容易被激活，从而导致异常的炎症。

这种基因的正常功能仍然是一个谜，但是不同于大多数基因的是，它在健康人群中存在令人吃惊的变异性。Reversade团队研究员Franklin Zhong解释道，“在冰岛的一些人缺乏这种基因。我们的假设是每个NLRP1变异体具有不同的炎性体激活阈值。我们携带何种变异体很可能在我们的皮肤如何保持健康中发挥着重要的作用。当变老时，它可能影响人如何容易地患上炎性皮肤病，或者甚至皮肤癌。证实这一点将是比较困难的，但是它是我们的目标。”（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Franklin L. Zhong, Ons Mamaï, Lorenzo Sborgi et al. Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation, Cell, 22 September 2016, 167(1):187–202, doi:10.1016/j.cell.2016.09.001

http://news.bioon.com/article/6703975.html



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顾汉现

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文章

种系NLRP1突变通过Inflammasome激活导致皮肤炎症和癌症易感性综合征

Franklin L. Zhong 17 ，关于作者的信函信息Franklin L. Zhong Email作者Franklin L. Zhong“， 附件马迈17， Lorenzo Sborgi， Lobna Boussofara， 理查德·霍普金斯， 金·罗宾逊， IldikóSzeverényi， Takuy​​a Takeichi， Reshmaa Balaji， 刘家华， 榛子色泽， 凯恩·罗伊， Carine Bonnard， 帕特里夏·阿尔， 李安·琼斯， 保罗·贝克， Lukas Lacina， 大冢笃， 皮埃尔·Fournie， FrançoisMalecaze， Birgitte Lane， 秋山秋子， Kabashima Kenji， 约翰·康诺利， Seth L.大师， Vincent J. Soler， 萨尔玛·萨米尔·奥马尔， 约翰·麦克格拉斯， Roxana Nedelcu， 莫伊斯·格里巴， 穆罕默德登革特利， 阿里·萨德， 塞巴斯蒂安·希勒， Bruno Reversade 18 ，关于作者的通讯信息Bruno Reversade 给作者Bruno Reversade 发送电子邮件“
共同第一作者17
18 铅接触
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.001 |

强调
•种系，获得功能NLRP1突变导致MSPC和FKLC综合征。
•突变NLRP1蛋白对于炎性激活下限阈值。
• NLRP1的Pyrin（PYD）和LRR结构域抑制其自身低聚。
• NLRP1突变体通过旁分泌炎症信号引起皮肤增生。
概要
Inflammasome复合物作为关键的先天免疫效应器起作用，其响应于病原体和危险相关信号引发炎症。在这里，我们报告炎性体感传感器NLRP1中的种系突变导致两个重叠的皮肤病：多发自愈愈合手掌癌（MSPC）和家族性角化病地衣芽孢杆菌（FKLC）。我们发现NLRP1是人类皮肤中最突出的炎症传感器，所有致病性NLRP1突变都是功能性增强的等位基因，易于发生炎症反应。在机械上，NLRP1突变导致通过破坏PYD和LRR结构域而增加的自身低聚，这对于保持NLRP1为非活性单体是至关重要的。来自患者的原发角质细胞经历自发性炎性细胞活化和旁分泌IL-1信号传导，其足以引起皮肤炎症和表皮增生。我们的研究结果建立了一组非发烧性炎症疾病，发现了一个意想不到的自身抑制功能的pyrin结构域，并提供连接NLRP1皮肤炎症综合征和皮肤癌倾向的第一个基因证据。

关键词：
炎性体质，NLRP1，皮肤炎症，角化病地衣原体，多重自​​愈鳞状细胞癌，MSPC，MSSE，功能增强，癌症，种系，基因皮肤病，IL-1，ASC，角质形成细胞

http://www.cell.com/cell/fulltex ... 96%3Fshowall%3Dtrue



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