Sci甲状腺激素调节人视网膜中三种视锥细胞的产生 蓝红绿

顾汉现

Science：意外！甲状腺激素水平竟调节人视网膜中三种视锥细胞的产生

来源：本站原创 2018-10-14 14:13

2018年10月14日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员从头开始构建出人类视网膜类器官，从而确定出让人们看到颜色的细胞是如何产生的。相关研究结果发表2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids”。这项研究为开发出治疗色盲和黄斑变性等眼科疾病的疗法奠定基础。它还将在实验室中构建出的这种“类器官（organoid）”作为一种在细胞水平上研究人类发育的模型。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aau6348。

论文通信作者、约翰霍普金斯大学发育生物学家Robert Johnston说，“我们研究的所有东西看起来都像一只正常的发育中的眼睛，它们只是在培养皿中培养的。你有一种模型系统，你就能够在不用直接研究人体的情况下操纵它。”

Johnston实验室探究了细胞的命运是如何决定的---或者说子宫中发生的哪些事件让发育中的细胞转变为特定类型的细胞，这是人类生物学中很大程度上未知的一个方面。在这项新的研究中，Johnston和他的团队专注于让人们看到蓝色、红色和绿色的细胞---人眼中的三种视锥细胞（cone photoreceptor）。

虽然大多数视觉研究都是针对老鼠和鱼类开展的，但是这些物种都没有人类动态的白天视觉（daytime vision）和颜色视觉。为此，他们利用干细胞构建出他们所需的人类视网膜类器官。几个月后，随着这些干细胞在实验室中生长并形成完整的视网膜，Johnston团队发现检测蓝色的细胞首先产生，随后是检测红色和绿色的细胞。在这两种情形下，他们发现一种分子开关的关键是甲状腺激素的起伏。重要的是，这种激素的水平不受甲状腺控制，而是完全由视网膜本身控制，毕竟甲状腺并不存在于培养皿中。

通过了解甲状腺激素的水平如何决定这些干细胞是否变成检测蓝色的细胞以及检测红色和绿色的细胞，Johnston团队能够操纵这种结果，构建出仅能够看见蓝色的视网膜，以及仅能够看见红色和绿色的视网膜，就好像它们是完整人类眼睛的一部分。

这一发现表明甲状腺激素对产生检测红色和绿色的视锥细胞是至关重要，它有助人们深入了解为何因缺乏母体供应而甲状腺激素水平下降的早产婴儿具有比较高的视力障碍发生率的原因。

这些发现是Johnston实验室迈出的第一步。在未来，他们想要利用类器官更多地了解颜色视觉和参与视网膜其他区域（如黄斑）产生的机制。鉴于黄斑变性是人们失明的主要原因之一，因此了解如何培育出新的黄斑可能会导致人们开发出临床治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kiara C. Eldred1, Sarah E. Hadyniak1, Katarzyna A. Hussey et al. Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids. Science, 12 October 2018, 362(6411):eaau6348, doi:10.1126/science.aau6348.

http://science.sciencemag.org/content/362/6411/eaau6348

http://news.bioon.com/article/6728695.html



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顾汉现

Google译:

研究文章

甲状腺激素信号传导指定人视网膜类器官中的锥形亚型

Kiara C. Eldred 1，Sarah E. Hadyniak 1，Katarzyna A. Hussey 1，鲍里斯·布雷纳曼1，张平武2，Xitiz Chamling 2，Valentin M. Sluch 2，Derek S. Welsbie 3，Samer Hattar 4，詹姆斯·泰勒1，5，卡尔华林3，唐纳德J.扎克2，6，7，8，Robert J. Johnston Jr.1，*
查看所有作者和附属机构
科学  2018年10月12日：
卷。362，Issue 6411，eaau6348
DOI：10.1126 / science.aau6348
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甲状腺激素在色觉发育中

眼睛中的锥形光感受器能够根据它们表达的视蛋白颜料响应不同波长的光，从而实现颜色视觉。Eldred 等人。研究了概括人类视网膜发育的类器官，发现锥细胞向其调节亚型的分化受甲状腺激素的调节。表达短波长（S）视蛋白的锥体首先发展，并且表达长波和中波长（L / M）视蛋白的锥体随后开发。向L / M锥体发展的转变取决于通过核甲状腺激素受体的甲状腺激素信号传导。

科学，这个问题p。eaau6348
结构化摘要
介绍
人类视网膜中的锥形光感受器可实现白天，颜色和高视力视力。人类视锥细胞的三种亚型由它们表达的视觉色素定义：蓝色视蛋白（短波长; S），绿色视蛋白（中波长; M）或红色视蛋白（长波长; L）。影响视蛋白表达或功能的突变导致各种形式的色盲和视网膜变性。
基本原理
我们目前对脊椎动物眼睛的理解主要来自对模式生物的研究。我们研究了人类视网膜，以了解产生相互排斥的锥形亚型的镶嵌的发育机制。人锥的规格在两步过程中发生。首先，在S与L / M锥形命运之间发生决定。如果选择L / M命运，则在L-或M-视蛋白的表达之间进行后续选择。为了确定控制S和L / M锥形命运之间的第一个决定的机制，我们研究了源自干细胞的人视网膜类器官。
结果
我们发现人类器官和视网膜具有相似的分布，基因表达谱和锥形亚型的形态。在开发过程中，首先指定S锥，然后是L / M锥。从S锥体的规格到L / M锥体的产生的这种时间转换由甲状腺激素（TH）信号传导控制。在缺乏甲状腺激素受体β（Thrβ）的视网膜类器官中，所有视锥细胞都发育成S亚型。Thrβ以高亲和力结合三碘甲状腺原氨酸（T3），TH是活性更强的形式，以调节基因表达。我们观察到在发育过程中早期加入T3会导致几乎所有锥体中的L / M命运。因此，通过Thrβ的 TH信号传导对于诱导L / M锥形命运和抑制S命运是必要且充分的。TH主要存在于两种状态：甲状腺素（T4），TH的最丰富的循环形式，以及T3，其以高亲和力结合TH受体。我们假设视网膜本身可以调节TH水平以控制亚型命运。我们发现脱碘酶3（DIO3）是一种降解T3和T4的酶，在器官和视网膜发育的早期表达。相反，脱碘酶2（DIO2），一种将T4转化为活性T3的酶，以及TH载体和转运蛋白，后来在开发中表达。TH-降解和激活蛋白的时间动态表达支持其中视网膜本身控制TH水平的模型，确保早期指定S锥的低TH信号传导和在发育后期产生L / M锥的高TH信号传导。
结论
对模式生物和人类流行病学的研究经常产生关于人类生物学的假设，这些假设不能在人类中进行研究。有机体提供了一种确定人类发育机制的系统，可以直接检测人体组织发育过程中的假设。我们的研究将TH信号传导的时间调节确定为控制人类锥体亚型规范的机制。与我们的研究结果一致，T3和T4低的早产儿有明显的色觉缺陷发生率。此外，我们鉴定了一种产生一种锥形亚型同时抑制另一种锥形亚型的机制，再加上成功移植和在小鼠中掺入干细胞衍生的光感受器，表明治疗人类疾病的前景如色盲，色素性视网膜炎，黄斑变性将在不久的将来实现。



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时间调节的TH信号指定锥形亚型。
（A）胚胎干细胞衍生的人视网膜类器官[野生型（WT）]产生S和L / M锥体。蓝色，S-opsin; 绿色，L / M-opsin。（B）缺乏甲状腺激素受体β（ThrβKO）的类固醇产生所有S锥体。（C）TH信号的早期激活（WT + T3）指定几乎所有L / M锥体。（D）在发育早期表达的TH降解酶（例如DIO3）降低TH并促进S命运，而后来表达的TH活化调节剂（例如DIO2）促进L / M命运。

抽象
在人类神经系统内指定神经元亚型的机制在很大程度上是未知的。视网膜的蓝色（S），绿色（M）和红色（L）锥体能够实现高视力白天和色觉。为了确定控制S与L / M命运的机制，我们研究了人视网膜类器官的分化。类器官和视网膜具有相似的分布，表达谱和锥形亚型的形态。首先指定S锥体，然后是L / M锥体，并且甲状腺激素信号控制该时间切换。视网膜内甲状腺激素降解和激活蛋白的动态表达确保早期指定S锥体的低信号传导和产生L / M锥体的高信号传导。这项工作建立了类器官作为确定人类发展机制的模型，具有治疗和视力修复的有希望的效用。
http://www.sciencemag.org/about/ ... urnal-article-reuse

http://science.sciencemag.org/content/362/6411/eaau6348