Nature | 超级长寿的T细胞 约3倍多

邓文龙

Nature | 超级长寿的T细胞 约3倍多

BioArt

2023/02/01

论文
论文标题：Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity
作者：Soerens, Andrew G., Künzli, Marco, Quarnstrom, Clare F., Scott, Milcah C., Swanson, Lee, Locquiao, JJ., Ghoneim, Hazem E., Zehn, Dietmar, Youngblood, Benjamin, Vezys, Vaiva, Masopust, David

期刊：Nature
发表时间：2023/01/18
数字识别码：10.1038/s41586-022-05626-9
摘要：Differentiated somatic mammalian cells putatively exhibit species-specific division limits that impede cancer but may constrain lifespans1,2,3. To provide immunity, transiently stimulated CD8+ T cells undergo unusually rapid bursts of numerous cell divisions, and then form quiescent long-lived memory cells that remain poised to reproliferate following subsequent immunological challenges. Here we addressed whether T cells are intrinsically constrained by chronological or cell-division limits. We activated mouse T cells in vivo using acute heterologous prime–boost–boost vaccinations4, transferred expanded cells to new mice, and then repeated this process iteratively. Over 10 years (greatly exceeding the mouse lifespan)5 and 51 successive immunizations, T cells remained competent to respond to vaccination. Cells required sufficient rest between stimulation events. Despite demonstrating the potential to expand the starting population at least 1040-fold, cells did not show loss of proliferation control and results were not due to contamination with young cells. Persistent stimulation by chronic infections or cancer can cause T cell proliferative senescence, functional exhaustion and death6. We found that although iterative acute stimulations also induced sustained expression and epigenetic remodelling of common exhaustion markers (including PD1, which is also known as PDCD1, and TOX) in the cells, they could still proliferate, execute antimicrobial functions and form quiescent memory cells. These observations provide a model to better understand memory cell differentiation, exhaustion, cancer and ageing, and show that functionally competent T cells can retain the potential for extraordinary population expansion and longevity well beyond their organismal lifespan.

所属学科：
细胞生物学
免疫学
撰文 | 一只鱼


哺乳动物体细胞的增殖极限一直存在争议，根据海佛烈克极限，由于每次分裂导致的端粒缩短，人类细胞分裂的极限是50-60次。

CD8+ T细胞可以保持静息态许多年，但仍然能够在几分钟内激活分化程序，并进行快速大量的细胞分裂，这也是适应性免疫特异性和记忆性的基础。但是，T细胞是否具有时间上的寿命极限或者细胞分裂次数极限呢？

近日，来自美国明尼苏达大学的David Masopus研究团队在Nature上发表题为Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity的文章，他们通过三次异质性免疫接种策略在小鼠体内激活T细胞，并移植到新个体中，然后迭代重复该过程，在超过10年的时间里，连续51次的免疫接种，T细胞仍然具有响应免疫刺激的能力，并且在增殖过程中细胞并不会失去控制转变成癌细胞。



衰老、耗竭和死亡是T细胞最终不可避免的命运吗？还是T细胞具有无限扩增的潜力？

为了研究这个问题，研究人员设计了一套实验，可以在超越物种寿命的基础上研究T细胞的分裂极限问题。

具体来说，他们将CD45.1+的小鼠进行3次异质性免疫接种处理（分别是第一次新泽西亚型水疱性口炎病毒VSVnj，第二次是表达印第安纳亚型VSV核蛋白的牛痘病毒VVn，第三次是印第安纳亚型水疱性口炎病毒VSVind），每次免疫间隔时间大于60天，这样会导致特异性长寿记忆CD8+ T细胞的产生。然后他们将这些CD8+ T细胞从小鼠脾脏和淋巴结中分选出来，移植到同类系CD45.2+受体小鼠体内，然后再对受体小鼠进行同样的3次间隔时间大于60天的异质性免疫接种。

虽然小鼠只能最多活1100天，但是通过这种方法，他们总共进行了51次免疫接种，总实验时间持续约10年，在这10年间，CD45.1+ T细胞类群从来没有失去过免疫后扩增的能力。因此，T细胞的扩增潜力不受原始细胞年龄或者免疫刺激次数的限制。

值得注意的是，每次免疫间大于60天的间隔时间是很重要的，如果间隔时间只有7天，则会导致T细胞扩增潜力的快速衰退。

他们将这样处理得到的T细胞称为迭代刺激的T细胞（ITSC），ITSC的端粒长度仍然可以维持，而且即使分裂很多年，依然不会失去细胞周期的控制而转化成癌细胞。迭代的免疫刺激会诱导ITSC表观重塑、基因表达和蛋白表达的变化，并且也会表现出细胞耗竭和细胞衰老的标记物，但是它们仍然可以维持其增殖能力和免疫功能，在体外，它们仍然可以响应刺激产生干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）效应细胞因子；在体内，也仍然具有抵抗微生物感染的能力。


超级长寿的T细胞

总的来说，这项研究提出，T细胞的寿命可以超越其宿主本身，并可能具有无限增殖的能力，并且在不断地增殖过程中，这些T细胞并不会失去控制转变成癌细胞。

制版人：十一


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文章标签
哺乳动物体细胞
人类细胞分裂
CD8+ T细胞
静息态
免疫应答
迭代刺激的T细胞

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05626-9

https://www.linkresearcher.com/t ... 0-a33f-5ea4de10ea52



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