癫痫病的诊断、治疗、预防等

现代化研

成人癫持续状态的病因探讨


[ 11-06-02 14:13:00 ]    作者：陆国富 靳彪


【摘要】  目的 探讨成人癫持续状态的病因及诱发因素。 方法 对48例成人癫持续状态患者的临床资料进行回顾性分析。结果 大多数癫持续状态(38例)由继发性癫所致,常见病因包括脑血管病(14例)、脑外伤(10例)和病毒性脑炎(8例)等。既往有癫史的32例患者中，常见的诱因有停药或换药(14例)、感染(8例)、过度劳累(3例)等。经积极治疗后45例患者得到有效控制,3例患者死亡，均为继发性癫,病死率为6.25%。 结论 脑血管病是成人癫持续状态最常见的病因，有癫史的患者停药或换药是最常见的诱因。尽早明确病因，及时治疗可以提高抢救成功率。坚持服药，减少各种不良诱因是预防本病的关键。

【关键词】  癫持续状态;成人;病因;预后

　　【Abstract】 Objective To investigate the etiology and inducing factors of status epileptics (SE) in adults.Methods Clinical data of 48 adult patients with status epileptics were analyzed retrospectively. Results The majority of SE in adults (38 cases) was caused by secondary epilepsy, the major causes of SE in adults were cerebrovascular disease (14 cases), head trauma(10 cases)and viral encephalitis(8 cases). The three leading inducing factors in those with preexisting seizure were anticonvulsant drug withdrawal (14 cases), infection (8 cases) and over fatigue (3 cases). Of all the 48 cases of SE, 45 patients were under complete control after active treatment, 3 patients died and the fatality was 6.25%.Conclusion Cerebrovascular disease is the most common cause of SE in adults and anticonvulsant drug withdrawal is the major cause in adult patients with preexisting epilepsy. Early diagnosis and timely cure may improve the rate of success of salvage. The key to prevention of SE is taking medicine as directed and avoiding all kinds of the inducing factors.

　　【Key words】 Status epileptics; Adult; Etiology; Prognosis

　　研究[1]发现癫持续状态的预后与病因密切相关，因此积极寻找癫持续状态的病因及诱发因素, 对于预防癫持续状态发生,改善病人预后具有重要意义。现将我院近年来收治的48例成人SE患者的临床资料进行总结和分析，以进一步了解成人癫持续状态的病因，从而提高我们对癫持续状态的认识和处理。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料 本组男26例,女22例,年龄18～86岁,平均(48±21)岁。既往有癫病史32例,无癫病史16例。

　　1.2 发病原因及诱因 原发性癫10例(20.83%)，继发性癫38例(79.17%)，其中脑血管病14例(36.84%)，脑外伤10例(26.32%)，病毒性脑炎8例(21.05%)，脑肿瘤2例(5.26%)，糖尿病1例(2.63%)，多发性硬化1例(2.63%)，先天发育不全1例(2.63%)，心肺复苏后1例(2.63%)。既往有癫史32例,其中诱发因素分别为因故停药或换药者14例(43.75%),感染8例(25.00%),过度劳累3例(9.38%)，大量饮酒2例(5.26%),抗癫药物中毒1例(3.13%),精神创伤1例(3.13%)及原因不明3例(9.38%)。既往无癫病史16例病因分别为脑血管病9例(56.25%), 病毒性脑炎2例(12.50%)，脑外伤后遗症1例(6.25%)，糖尿病高血糖1例(6.25%)，脑肿瘤1例(6.25%)，心肺复苏后1例(6.25%)及原发性癫1例(6.25%)。

　　1.3 发作类型 全面强直阵挛发作41例,部分性发作6例，复杂部分发作1例。

　　1.4 辅助检查 42例病人行头颅CT或MRI检查，异常34例,病灶大多位于大脑半球各脑叶;正常者8例。25例行脑电图(EEG)检查，均有不同程度异常,其中重度异常6例,中重度异常3例,中度异常7例,轻中度异常5例,轻度异常4例。大多数病人呈广泛性阵发性慢波活动,并伴有尖慢或棘慢综合波发放,少数病人脑电图呈局灶性改变。

　　1.5 治疗 本组病例除8例发作次数较少者仅用苯巴比妥钠肌注,癫发作得到控制外，其余40例选用安定10～20 mg静推,3例癫发作即刻得到控制，37例发作仍不能控制者，根据发作情况重复使用安定静推或静滴维持，同时肌注苯巴比妥钠100～200 mg,每8～12 h重复肌注，31例癫发作得到控制, 6例难以控制的难治性癫持续状态加用丙戊酸钠(2例)或咪唑安定(3例)静滴后维持，癫得到有效控制, 仅有1例由于患者家属拒绝继续治疗，自动出院后死亡。当癫持续状态控制后即逐渐停用安定、苯巴比妥等, 改用口服常规抗癫药物维持治疗以防止再发。在安定和苯巴比妥钠联合用药中共有6例出现低血压，经升血压处理后恢复。与此同时还须积极寻找病因治疗原发病, 保持呼吸道通畅,维持生命体征稳定, 纠正缺氧, 控制脑水肿,维持水电解质和酸碱平衡，抗感染及防治各种并发症。

　　2 结果

　　经上述处理后,本组48例病人存活45例, 癫发作均得到有效控制;自动出院后死亡3例,1例死于癫持续状态未被控制,1例死于脑肿瘤所致脑疝形成，1例脑梗死所致脑疝形成。

　　3 讨论

　　癫持续状态通常是指癫一次发作持续30 min以上,或频繁发作间歇期意识障碍不能恢复[2]。它的发生机制尚不完全清楚，目前认为主要与正常状态下使惊厥单次发作停止的抑制机制失效有关[1]，这种失效可能是由于异常持续、过度兴奋或募集抑制无效所致。最近有研究表明[3]，抑制失效在有些人当中可能是由于长时间的性发作导致GABAA受体的功能性质发生了改变。

　　导致癫持续状态的病因多种多样，大多数癫持续状态由继发性癫所致, 如颅脑外伤、颅内感染、脑血管病、颅内肿瘤、代谢性脑病、药物中毒、变性及脱髓鞘性疾病等[4]。成人癫持续状态的病因与儿童有所不同，本组资料中继发性癫占79.17%,其中脑血管病(36.84%)是SE最常见的病因,尤其是在中老年患者中脑血管病更为多见，其次是脑外伤(26.32%)，病毒性脑炎(21.05%)，这与51%以上儿童癫持续状态主要是继发感染所致明显不同[56]。根据既往有无癫病史癫持续状态病因可分为两类 : (1)既往有癫病史者引起的癫持续状态主要包括原发性癫、脑外伤、病毒性脑炎、脑血管病、脑肿瘤、糖尿病、 VitC缺乏、多发性硬化、先天发育不全等，其中大部分病例都有明显的诱发因素，最常见的有停药或换药(43.75%)、感染(25.00%)及过度劳累(9.38%)等，而在儿童中诱发癫持续状态的首位因素是感染发热，其次才是治疗不规则等[6]。韩海珍等[7]认为诱发癫状态的原因可能均与血药浓度不足有关, 除了骤然停药、自行减量、用药不规律均可直接影响抗癫药在血液中的有效浓度外,其他如感染发热、妊娠等也可使代谢增强,内分泌改变, 从而使药物代谢加快，血药浓度下降，导致癫状态的发生。由此可见,在癫治疗过程中坚持长期规则服用抗癫药物，慎重调整抗癫药物剂量,避免各种呼吸道的感染，尽量减少不良诱因的刺激，对于防止癫持续状态的发生至关重要。(2)无癫病史首发即呈癫持续状态者很少为原发性癫，绝大多数为脑器质性病变触发脑细胞持续异常放电所致。本组16例患者中14例为继发性癫，其中最常见的病因为脑血管病及病毒性脑炎，另外还有脑外伤后遗症、糖尿病高血糖、脑肿瘤及心肺复苏后等。因此，对于癫持续状态的病人首发即呈癫持续状态者要积极查找病因，详细检查脑部及全身情况,以便及时发现问题彻底治疗。与此同时，即使对既往有癫发作的所谓的原发性癫也不能麻痹大意，本组病例中曾有1例患者首次癫发作时经头颅CT等检查正常，诊断为原发性癫长期服药治疗，6年后出现癫持续状态复查头颅CT发现为脑肿瘤合并早期脑疝，值得我们警惕。

　　癫持续状态的预后与病因密切相关，癫状态持续时间越长，预后越差[1]。治疗过程中，迅速控制癫持续状态是治疗的关键，但对于病因治疗同样不可忽视。在原发病不能彻底治疗的情况下, 特别是代谢紊乱、中枢神经系统感染、脑血管病、脑外伤、药物中毒和低氧血症等急性病程引起的癫持续状态也往往难以控制[1，4]。成人的癫持续状态病死率为26%，明显高于儿童的3%[2]。但在本组病例中病死率仅为6.25%，死亡的3例患者均系继发性癫，除1例脑外伤后遗症合并尿毒症患者，由于家属拒绝继续治疗自动出院后癫持续发作，导致多系统衰竭死亡，另2例均系原发病导致脑疝死亡。陶定波等[8]通过对54例癫持续状态死亡病例原因分析发现，直接死于癫持续状态引起脑缺氧、脑水肿或合并脑疝11例, 占全部死亡的68.8%,死于并发症5例，在4例尸检病例中, 均可见明显的脑水肿, 其中2例合并小脑扁桃体疝或海马疝。表明脑缺氧、脑水肿或脑疝所致的呼吸、循环衰竭是癫持续状态致死的最常见原因。重视脑缺氧、脑水肿, 强调脱水剂的合理应用, 对于控制癫持续状态十分重要。

　　总之，癫持续状态的病因复杂多样，重视癫持续状态的病因及诱发因素的处理，对于改善癫持续状态的预后有重要意义。

【参考文献】
  　[1] Lowenstein DH, Alldredge BK.Status epilepticus[J]. N Engl J Med,1998,338:970976.

　　[2] Sirven JI,Waterhouse E.Management of status epilepticus[J].Am Fam Physician,2003,68:469476.

　　[3] Kapur J, Macdonald RL. Rapid seizureinduced reduction of benzodiazepine and Zn2+ sensitivity of hippocampal dentate granule cell GABAA receptors[J]. J Neurosci，1997，17:7 5327 540.

　　[4] 黄远桂.癫持续状态的抢救[J].内科急危重症杂志,2003,9(3):160162.

　　[5] Bassin S,Smith TL,Bleck TP.Clinical review:status epilepticus[J].Crit Care,2002,6:137142.

　　[6] 胡莲清,翁立坚,林霓阳,等.99 例小儿癫持续状态的临床研究[J].中原医刊,2000, 27(8):3940.

　　[7] 韩海珍,王亭.癫持续状态的病因及诱发因素(附47 例临床分析)[J].中原医刊,1997,24(6)：1920.

　　[8] 陶定波,雷征霖,刘澄中.癫持续状态的临床及病理分析(附54例分析及4例尸检)[J].脑与神经疾病杂志,2000,8(4):230232. (中国论文下载中心)

现代化研

突触素与癫


[ 11-06-04 15:58:00 ]    作者：张明磊 杨金升  


【关键词】  突触素;癫;突触可塑性

癫(epilepsy)是最常见的神经系统疾病之一，其发病机制复杂，目前认为癫发病是由于中枢神经系统兴奋与抑制性不平衡导致大脑神经元异常放电所致。近年研究表明，这种兴奋与抑制间的不平衡主要与离子通道、突触传递及神经胶质细胞的改变有关。癫发生时大脑海马部位出现的苔藓纤维异常出芽及伴随的突触重建被认为是其细胞机制之一。近年来研究的热点之一是海马结构的可塑性重建，这种可塑性主要表现在突触上。

　　突触素(synaptophysin，SYN)是一种与突触结构和功能密切相关的囊泡吸附蛋白。它广泛存在于机体所有神经终末，特异性地分布于突触前囊泡膜上，参与Ca2+依赖的神经递质的释放和突触囊泡的循环，被公认为是突触发生和突触重塑的重要标志，它的定位和定量可准确的反映突触的分布及功能状态，从而反映其可塑性。本文就突触素的生物学特性、表达、理功能及其在癫中的变化规律和作用机制等方面的研究进展做一综述。

　　1 突触素的分子生物学特征

　　突触素是一种酸性糖蛋白，等电点为4.8。对突触素cDNA序列分析的结果表明：大鼠的突触素由307个氨基酸组成，人的突触素由296个氨基酸组成。编码Synaptophysin的基因是SYN基因，人类的SYN基因包括七个外显子，大约20 kb，位于X染色体Xp11.22p11.23，而小鼠的SYN基因则定位于X染色体的AD区[1]，人类和小鼠SYN的转录mRNA长度分别为2117bp和2362bp[1]。

　　2 突触素在神经系统发育中的表达

　　原位杂交和免疫组织化学研究显示，处于胚胎发育期间的神经元，在神经突起尚未形成前，其胞体中已有突触素的表达，并随着突触的发生而迅速增加。Brewer等[2]通过对连续培养3周以上的大鼠海马神经元进行研究，发现随着神经网络的发育，突触素标记的突触密度呈线性增长，而树突棘的等级则呈指数型增长，表明大脑信息处理能力的增强更多的依赖于突触传递速度的增加，而不是单靠突触数量的增加。

　　3 突触素的生理功能

　　突触素的生理功能尚未彻底阐明，多方面的研究推测主要有以下几个方面：(1)参与突触囊泡胞吐及Ca2+依赖的神经递质的释放：突触素在神经元胞体合成后,主要转运到轴突终末，特异性地分布于突触前囊泡膜上，担负着神经递质的包装、储存、调节及释放。尤其在Ca2+依赖性神经递质的释放中起重要作用。(2)参与突触囊泡再循环：囊泡膜再循环可以维持突触前膜表面积稳定及递质的释放。Calakos等[3]研究发现突触素与Dynamin形成复合物对囊泡再循环起重要作用，阻断Dynamin和突触素的相互作用后，在高频刺激下轴突末梢的递质释放量减少，电镜显示这些突触内的囊泡已耗竭，提示了囊泡与质膜融合后囊泡再循环被阻断。(3)参与突触的发生和形成：在培养的海马神经元突触发育过程中，突触素呈高水平表达，并且是最早聚集在发育中的突触内的突触蛋白之一[4]，这些结果说明突触素在反应性的突触发生过程中起重要作用并参与发育神经元的突触形成。(4)参与突触重塑：突触素影响突触可塑性的观点已被众多学者所接受。突触素影响突触可塑的机制可能是通过酪氨酸激酶使突触素磷酸化，从而调节内源性谷氨酸的释放来影响突触的可塑性。体育训练可以增强突触可塑性,并可改善由于年龄增长造成的突触素水平的降低。这种改善与神经发芽和新突触形成有关。

　　4 点燃动物模型及癫患者脑组织中突触素的改变

　　在电点燃的癫动物模型中，Li等[5]发现，点燃动物的CA1辐射层、CA3透明层、门区、齿状回分子层内带和梨状皮质Ⅱ/Ⅲ层的突触素免疫反应的OD值(平均光密度值)都有显著增加，而在内嗅皮质Ⅱ/Ⅲ层则无显著改变。他们认为这种点燃动物发作后苔藓纤维的突触重塑与点燃诱导发作的发展、持续和加重有关。

　　王建平等[6]利用戊四氮(PTZ)点燃癫幼鼠，观察到随着点燃过程的推移及发作级别增高，突触素在幼鼠海马及颞叶区的表达显著增加，可推测幼鼠海马区及颞叶皮质区突触重建的形成增多，加重大脑神经元异常放电，从而促进癫发作。

　　通过对匹罗卡品点燃癫大鼠边缘系统的内嗅皮质神经元自发性突触后电位变化和突触素免疫反应性的时空表达规律的相关性进行研究，Guzman等[7]发现除了神经网络兴奋性增高导致性发作和维持外，抑制性突触作用减弱也是性发作的潜在机制之一。

　　Proper等[8]同时对伴有严重的海马硬化和无海马硬化的颞叶癫患者的海马手术标本进行研究，发现所有颞叶癫患者在海马不同区域均有明显的细胞脱失同时伴有突触终末的减少;海马硬化患者海马各区主要类型细胞数量的减少比无海马硬化患者更为严重;他们认为出芽的苔藓纤维不仅仅是解剖上的存在，同时也是功能性的，这些功能性的谷氨酸能苔藓纤维与颗粒细胞的树突形成突触，可能参与了性发作的起始。

　　5 突触素在癫中的作用机制探讨

　　5.1 突触素与海马可塑性 目前关于癫和突触素表达增多导致的苔藓纤维发芽及突触重塑之间的确切机制尚不清楚。其生化机制可能与细胞内Ca2+升高和细胞外Ca2+降低有关。Hanaya等[9]利用氯化锂匹罗卡品致大鼠模型比较大鼠癫持续状态后潜伏期(latent period)内海马齿状回内分子层和外分子层突触素和生长相关蛋白43(GAP43)的免疫反应性，推测癫后神经元死亡的范围和程度与突触素和GAP43的表达具有时间相关性，而突触素作为海马可塑性的标记物较GAP43更为敏感。

　　5.2 突触素与苔藓纤维发芽 癫发作中常伴有海马结构内选择性神经元脱失，苔藓纤维出芽(mossy fiber sprouting，MFS)以及特异性突触重建等形态学改变。MFS被认为是癫慢性期海马可塑性改变的最重要特征之一，其可能的机制是：在癫慢性期自发发作过程形成苔藓纤维出芽，当出芽侧支回返时可形成突触联系，MFS及突触重塑改变了门区及内分子层局部环路，在颗粒细胞之间形成异常的兴奋性联系，增加了兴奋敏感性从而促进癫形成[10]。

　　Elmer等[11]研究发现，在癫持续状态急性期，海马内突触素免疫反应在CA3区苔藓纤维层明显增强，并且与Timm颗粒分布相吻合，提示突触前终末囊泡数目增加，与性发作使离子通道开放导致突触前膜去极化有关;急性期SE后的慢性期癫自发发作过程中海马内突触素的表达再一次增强，且与苔藓纤维的分布一致，表明在慢性期出现了轴突增生和突触重塑。

　　5.3 突触素与癫持续状态 癫持续状态下海马CA3区苔藓纤维层突触素表达增高，可能易化了兴奋性神经递质的装载和释放，提示突触素表达上调可能与癫持续状态的维持和加重相关，一方面可能是急性癫发生的结果，另一方面也可能是慢性癫维持的分子学基础。Karson等[12]利用免疫荧光共聚焦显微镜技术发现大部分神经元的轴体连接，轴树连接，轴轴连接出现突触素表达，从而推测海马的门区中间神经元主要通过突触联系传递信息，这种联系将会影响到神经元网络的兴奋性。癫持续状态可能与这种神经网络的异常兴奋从局部异常皮质扩布到其他正常区域有关。

　　5.4 突触素基因突变与癫 研究发现各类突触素定位于不同的染色体上，与不同的疾病相关。其中突触素的基因定位于X染色体上，有学者认为突触素基因的突变与家族性X连锁局灶性癫的发生密切相关，癫发生后，海马、纹状体等脑区内突触素及其mRNA水平和磷酸化程度升高[13]。

　　6 探索新的治疗方向

　　在临床上，一些癫的致病因素如缺血、中毒、外伤等均可引起海马内苔藓纤维出芽及整个海马的突触重塑。突触素参与神经纤维出芽和突触重塑与癫的发生有密切关系。因此，在临床上对癫患者如何采取有效的药物干预来减少大脑突触素的表达，降低神经纤维出芽和突触重塑，切断兴奋性突触环路，从而抑制癫发作，将成为新的研究方向。

　　Shetty等[14]早期将胚胎海马CA3区或CAl区细胞移植入海仁酸致大鼠海马CA3区内，发现接受CA3区细胞移植的大鼠其异常苔藓纤维出芽的程度降到最小化，推测这与齿状回颗粒细胞和移植的CA3锥体神经元之间形成了交互环路有关。他们认为在受损海马内移植入具有分化为CA3锥体神经元能力的细胞对于长时间抑制异常苔藓纤维环路是非常有效的。

　　Sloviter等[15]通过对海仁酸大鼠模型的研究，发现慢性期癫发作过程中表现出颗粒细胞过度抑制的特点，认为海仁酸诱导的损伤后突触重塑与GABA(A)受体依赖颗粒细胞的过度抑制相关。基于上述关于异常苔藓纤维出芽在癫的发生和维持以及突触重塑中重要作用的研究，有学者提出阻止苔藓纤维异常出芽，切断兴奋性突触环路可能是颞叶癫治疗方而的一个新途径。

　　综上所述, 癫是严重危害人类健康的神经系统疾病之一，对其发病机制和治疗的深入研究一直是神经病学领域的热点。突触素是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白，其影响突触可塑性的观点逐渐被众多学者所接受。但突触素在癫发作中与突触重塑之间的关系尚不完全清楚，阐明其确切机制，如何有效的控制苔藓纤维异常出芽及伴随的突触重塑，调控癫发作后突触素的表达将是研究癫后突触可塑性的方向。随着分子生物学技术的广泛应用, 突触素与癫的研究将会更加深入，对于揭示突触重塑在癫发生和维持中的作用，进一步明确癫的发病机制并采取有效的治疗将具有积极的意义。

【参考文献】
  　[1] Ozcelik T, Lafreniere RG, Archer BR, et al. Synaptophysin: structure of the human gene and assignment to the X chromosome in man and mouse[J]. Am J Hum Genet,1990,47(3):551561.

　　[2] Brewer GJ, Boehler MD, Pearson RA, et al. Neuron network activity scales exponentially with synapse density[J]. J Neural Eng,2009,6(1):14001.

　　[3] Calakos N, Scheller RH. Vesicleassociated membrane protein and synaptophysin are associated on the synaptic vesicle[J]. J Biol Chem,1994,269(40):2453424537.

　　[4] Tarsa L, Goda Y. Synaptophysin regulates activitydependent synapse formation in cultured hippocampal neurons[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(2):10121016.

　　[5] Li S, Reinprecht I, Fahnestock M, et al. Activitydependent changes in synaptophysin immunoreactivity in hippocampus, piriform cortex, and entorhinal cortex of the rat[J]. Neuroscience,2002,115(4):12211229.

　　[6] 王建平, 曹亚芹, 苏怡凡，等. 癫幼鼠海马和颞叶皮质区缝隙连接蛋白43和突触体素表达的变化[J]. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(9):911.

　　[7] De Guzman P, Inaba Y, Biagini G, et al. Subiculum network excitability is increased in a rodent model of temporal lobe epilepsy[J]. Hippocampus,2006,16(10):843860.

　　[8] Proper EA, Oestreicher AB, Jansen GH, et al. Immunohistochemical characterization of mossy fibre sprouting in the hippocampus of patients with pharmacoresistant temporal lobe epilepsy[J]. Brain,2000,123 ( Pt 1):1930.

　　[9] Hanaya R, Boehm N, Nehlig A. Dissociation of the immunoreactivity of synaptophysin and GAP43 during the acute and latent phases of the lithiumpilocarpine model in the immature and adult rat[J]. Exp Neurol,2007,204(2):720732.

　　[10] Scharfman HE, Sollas AL, Berger RE, et al. Electrophysiological evidence of monosynaptic excitatory transmission between granule cells after seizureinduced mossy fiber sprouting[J]. J Neurophysiol,2003,90(4):25362547.

　　[11] Elmer E, Kokaia M, Kokaia Z, et al. Delayed kindling development after rapidly recurring seizures: relation to mossy fiber sprouting and neurotrophin, GAP43 and dynorphin gene expression[J]. Brain Res,1996,712(1):1934.

　　[12] Karson MA, Tang AH, Milner TA, et al. Synaptic cross talk between perisomatictargeting inter neuron classes expressing cholecystokinin and parvalbumin in hippocampus[J].J Neurosci,2009,29(13):41404154.

　　[13] Garcia CC, Blair HJ, Seager M, et al. Identification of a mutation in synapsin I, a synaptic vesicle protein, in a family with epilepsy[J]. J Med Genet,2004,41(3):183186.

　　[14] Shetty AK, Zaman V, Hattiangady B. Repair of the injured adult hippocampus through graftmediated modulation of the plasticity of the dentate gyrus in a rat model of temporal lobe epilepsy[J]. J Neurosci,2005,25(37):83918401.

　　[15] Sloviter RS, Zappone CA, Harvey BD, et al. Kainic acidinduced recurrent mossy fiber innervation of dentate gyrus inhibitory interneurons: possible anatomical substrate of granule cell hyperinhibition in chronically epileptic rats[J]. J Comp Neurol,2006,494(6):944960.