中药现代化难在哪

顾汉现

中药现代化难在哪


来源:科学新闻  


日期: 2011-11-14  


自屠呦呦获得有诺贝尔奖“风向标”之称的美国拉斯克临床医学研究奖之后，中药如何现代化又被提上新的征程。

   

在西方国家，尽管传统中药被认为是一种补充或替代医学系统，并逐渐被广为接受，而且他们也认识到中药混合物的药效要比单一药材好，但是中药的现代化之路仍然举步维艰。

   

科学方法

   

在发现青蒿素的过程中，屠呦呦意识到传统的水煎和高温有可能会破坏药材中的活性成分。因此，屠呦呦重新设计提取方法，采用低温并用乙醚在60℃温度下进行提取，并从提取物中剔除掉了酸性有害成分。

   

另一个享誉世界、也是由中国科学家发现的原创类中药即三氧化二砷，它是由哈尔滨医科大学张亭栋教授通过动物毒理实验、改变给药途径和成分分离而提取出来的用于治疗白血病的药物。

   

“张亭栋在三个阶段都是采用现代的科学方法，最终确定了三氧化二砷的作用。”GSK中国研发中心生物部副总裁鲁白博士告诉《科学新闻》记者，“屠呦呦和张亭栋二人的整个研究阶段，很好地诠释了如何用现代的科学实验方法来开发药物。也就是说，只要用正确的现代的科学方法，是有可能将中药里面的宝贵财富挖掘出来的，做成现代定义的药。”

   

尽管西方国家也认为中药的混合物药效对治疗疾病有效，但是FDA三标准之一就是要求药物必须是单体即具有一个分子结构，而不是混合物。所以按照FDA的要求，中药就不能称其为真正意义上的“药”。原因很简单，就是中药无法确认其中的有效成分及其化学结构。因此如何确定并提取中药中的活性成分，就成为摆在诸多科学家和制药厂面前最棘手的难题。

   

在鲁白看来，过去多少年来，包括国外在内的诸多科学家和药厂都试图通过在复方混合中药中提取中药单体，但大部分都以失败告终。

   

对此，北京大学生命科学学院院长饶毅教授也表示认同。他说，从目前情况来看，要想从中药中按照现代科学方法提取出有效成分，几乎很少，即便是提取出来，应用性又不是很好。所以目前也只有青蒿素和三氧化二砷两种了。

   

虽然用现代科学方法从中药中提取有效成分和确定有毒物质都难上加难，但现实是仍然有人坚持采用传统的中医方法。

   

本身作为国家“重大新药创制”科技专项评审专家的饶毅对此深有感触。他说，在中国中医科学院参与的国家“重大新药创制”科技专项中，他们的模式仍然强调采用中医和传统的方法来研究，这是不对的。而且还有一大批做中药的人，因为急功近利或是其他原因，认为用现代的科学方法太慢、太麻烦，甚至包括一些药厂所出售的中药似乎也没有明确的指标和方法。“从最早研究常山的张昌绍到屠呦呦和张亭栋，他们都是遵循科学的标准，用现代科学的方法进行药物研发，应该把这条途径做的更大、更广、更深。事实上，用传统方法研制的药物中没有几个是具有很好疗效的，因为当多个化合物用于多个疾病时，很难分析并确定其中的有效成分，分析极端困难，并不是传统方法能够解释说明的。”

   

有效成分

   

来自中科院大连化物所的研究员梁鑫淼，一直致力于现代分离分析技术在中药等复杂系统研究中的应用。由他们于2008年提出的“本草物质组计划”，试图通过发展中药系统纯化分离表征技术和高通量筛选组分制备技术，为新药发现提供平台、方法和技术支持。

   

启动3年来，梁鑫淼及其研究团队通过研制新的分离介质，将中药复杂体系分成含有多种相似成分的多化合物组，“旨在解析中药物质组成、结构和功能，构建本草物质资源库，阐述中药的多组分多靶点整体调节机制。”梁鑫淼告诉记者，这一过程中通过构建大型中药样品库，来确定中药的有效成分和有毒物质。

   

尽管中药是复杂的物质体，组分复杂，在分离分析的过程中会遇到很大的困难。但在梁鑫淼来看，他所采用的高通量的制备能力比以往已经有了很大的提高。他们每天可以做出500多个样品，来努力发现中药里面哪些是有效的，哪些是有害的。

   

“目前我们已经成功制备了一种药效与吗啡类似、具有镇痛活性的单体，而且已经确定了它的化学结构。因为涉及商业机密，目前的一些具体信息还不能透露，但是一切都在进展之中，而且做的结果还可以。”梁鑫淼说。

   

除了高通量筛选是确定中药中有效成分的途径之一，系统生物学也是广受欢迎的。

   

在梁鑫淼看来，系统生物学也是途径之一。系统生物学主张通过蛋白组学和基因组学来看整体有效性的致病机理，但是其本身的技术和方法都还在发展之中，所以用到中医药中可能还需要一个过程。

   

但是梁鑫淼对高通量筛选所存在的问题也并不避讳，“高通量筛选的对象对于筛选结果的准确性很重要，如果没有很好的分离材料和分离技术，对于发现复杂的中药里真正活性的东西，特别是一些微量的成分还是很困难的。但是作为方法学之一，高通量筛选仍是我们目前可用的方法之一，而且希望能通过对活性筛选结果的长期积累，来发现中药中针对多组分多靶点的新药。”

   

与此同时，“本草物质组计划”也面临了诸多风险，其中之一是西方药物公司会利用该计划发现的化合物，稍作改进后研发出重要的新药，牟取暴利。这也正是梁鑫淼所谈及的商业机密。目前他正在申请国际国内专利，撰写论文。“现在还在机理和动物实验阶段，何时能在临床上实验，还很难说。”

   

然而，国家药监局GAP（Good  Agricultural  practice）专家组成员、中国医学科学院药用植物研究所教授张本刚对目前通过各种方法来提取中药中的有效成分表示质疑，“早在20多年前，日本著名科学家如柴田承二、难波恒雄等也试图提取中药中的活性成分。要知道日本科技相当发达，即使是20年前的仪器甚至都优于中国目前的仪器。但是到最后也是毫无收获。”

   

中药作为混合物，其内部可能含有若干活性成分，也就是说中药的“多靶点学说”。但科学发展至今，仍然无法清晰地确定并得以认知中药中的活性成分。

   

鲁白认同中药是“多靶点学说”的理念，“现在许多复杂的疾病，糖尿病、高血压以及老年痴呆症等都不是一个简单的靶点，一个单体同时击中两个以上的靶点的几率很小很小。”这也许正是西方认为中药在应对慢性病（老年痴呆症和帕金森症）的治疗上较西药效果好的原因所在。

   

有无临床？

   

为了证明中药的科学性，临床试验这一步是必要的，也是必须的。

   

越来越多的中药临床试验受到国内外的关注，来自世界各地的科学家也逐渐对中药的临床试验表现出了莫大的兴趣。在鲁白看来，中药发展的最大问题就是没有通过现代化的研究方法做临床试验以及进行专利保护。

   

中国中医科学院临床基础医学研究所常务副所长吕爱平则不认同这样的观点。他告诉记者，光是“十一五”期间国家层面（科技部）支持的中药临床项目就有100多项，“十二五”将会有更多高质量的重要临床项目，所以2~3年之后一些高质量的中药临床研究论文将会诞生。

   

吕爱平说，这几年中药的临床试验较少的原因可能也“与药监局正处于调整期”有一定的关系。

   

10月10日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布的《2010药品注册审批年度报告》指出，2010年国家共批准55种中药进行临床研究，较2009年少了26种。同时该报告指出，2010年批准上市药品中，化学药品数量仍居首位，为889件，占全年批准上市药品的88.9%；其次为中药81件；生物制品最少，为30件。与2009年相比，2010年批准总数量增加26.2%，主要是由于化学药品仿制药批准数量的增加。

   

张本刚对此给出解释，“现在国家对新药的审批力度越来越大，要求稳步前进，不能出任何问题。即使通过了动物毒理试验，也未必让你进入临床试验阶段。每年大概也就是几十种吧。”他同时指出，大量以前已经批准的中药要重新进行复审，比如一些中药注射剂的安全性就受到了质疑，所以目前对审批变得很严格。

   

广州中医药大学DME（Design,  Measurement  and  Evaluation  in  Clinical  Research,  DME中心）是国家中医药管理局“临床流行病学应用”重点研究室、国家食品药品监督管理局药物临床试验机构的重要组成部分，该中心研究员温泽淮较早时候在广州中医药大学第二附属医院内部的中药临床试验培训班上指出，事实上，中医药学中众多药物的发现、复方的产生及其疗效的证实都来源于人体试验和反复应用的直接观察和经验总结。但是我们也应该看到，固然直接观察、经验总结对科学的发展十分重要，但是还不能被认为是真正意义上的科学试验。据此进行归纳、演绎、推理产生的结论难免有一定的片面性、局限性，有的甚至可能是错误的。当然，这是历史条件限制的结果，我们不必苛求于古人。从直接观察、经验积累到严格的科学试验，是对传统研究方法的突破，必将推动中医药研究的进程。

   

“按照一般药物研究的经验，需经历从实验研究到临床研究的过程，也即是需在动物身上实验以观察、证明药物的药效和安全性，然后逐步由少到多地应用于人体身上，药物效果的证实最终是在人身上证实的，这就是所谓的人体临床试验。许多国家都有这方面的法规监管药物临床试验，以保证试验符合伦理和保护患者权益。”温泽淮告诉《科学新闻》，“因而，新组成的中药处方成药一般需要进行临床试验，以观察证实其疗效和安全性，这也是个漫长的过程，可能需3~10年时间。”

   

也就是说，“动物实验——临床研究”仍然是新药发现、研究的重要模式。

   

温泽淮的另一个身份是广州中医药大学第二附属医院的内科大夫。他说，广州中医药大学第二附属医院每年约有10~15项中药临床试验在进行，估计全国应该不少。已经有不少学者曾就公开发表的中国中药临床试验报告进行分析。然而，“事实上发现，总体上研究质量不高，也缺乏较多的高质量临床试验数据。”温泽淮说。目前，进行高质量临床试验正是温泽淮等中医药界科研专家的努力方向。

   

事实上，自上世纪80年代引入现代研究方法（临床流行病学方法）到中医药领域以来，研究水平的确是有很大提高，但是在温泽淮看来，“高质量研究不多，这不仅是中医药界，西医也是如此。国家虽然投入一定资源进行培训推广，但临床研究是一项系统工程，涉及相关的各个部门、科室和人员，我想总体上提高总要有个过程，国外也基本是这样的进程。”

   

质量控制

   

中药现代化过程中，另一个巨大的挑战就是“规范化”。

   

中科院院士孙汉董在其文章《现代化是中药与植物药发展的必由之路》中指出，对有效中药化学物质基础的认识、可检测的质量标准以及在药效学指导下研制的现代生产工艺技术，是中药现代化的关键和核心问题。

   

药材原料的规范化种植及提取制备工艺等问题均是必须面对的。

   

中药的质量控制本身很重要，“种植的规范化、提取的标准化、生产过程的规范化等，尽管这方面有很多人都在从事，但是规范很难。”梁鑫淼说。

   

这些挑战都是摆在中药材生产质量管理规范面前的巨大障碍。

   

2002年国家发布GAP，其目的就是想规范中药材生产，保证中药材质量，促进中药标准化、现代化。直到2010年，全国共有99个基地被认证为GAP生产基地。“这些基地实际上就是农田，面积从几百亩到几千亩。”张本刚说。

   

2009年，张本刚等人发表在业内著名国际期刊Planta  Medica（《药物学报》）上的文章指出，GAP在执行过程中仍存诸多问题：无须扩张和引进外来种减低了药材质量；“公司+种植+农户”的操作模式有待提高，农户素质普遍偏低，难以认识到标准的生产流程，很难确保其遵守GAP的要求；中草药的生物学特征和技术培育研究仍处于初级阶段，药材的生长调节、质量和产量等缺少理论基础，生产控制缺乏科学支持和验证；最后，缺少相关的法律和规范来保障GAP的实施。

   

做到规范和标准，并非易事。

   

屠呦呦获奖，也许是加快中药现代化的契机之一。