Nat.C:肿瘤像个团队,转移要靠带头大哥 生长因子Nh 共生

邓文龙

肿瘤像个团队，转移要靠“带头大哥”

《自然》子刊《Nature Communications》

在红色的带头大哥中，研究人员发现它们的VEGF（血管内皮生长因子）通路表达水平有着显着上升  领头细胞与跟风细胞有一种共生的关系

来源：学术经纬 2017-05-15 10:35

“癌症转移”在普通老百姓的眼里近乎等同于死亡：一旦癌症发生转移，癌症患者的生存率就会大打折扣。医生能用上的治疗手段，也变得极为有限。因此，理解癌症转移背后暗藏的生物学原理，成为了癌症研究的一大热点。

最近，来自美国老牌名校埃默里大学（Emory University）的研究人员发现，有一些癌细胞在癌症转移的过程中起到了“带头大哥”的作用。这些癌细胞冲锋陷阵在转移的第一线，带领其他癌细胞四处入侵。如果能擒贼先擒王，消灭这些带头的癌细胞，就有望抑制癌症的进一步扩散。这项重磅研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

这项重要的发现可谓是意外之喜。先前，这批研究人员开发了一种新型的显微技术，用来精准地追踪三维环境中的特定细胞。这种技术使用了一类特殊的荧光蛋白Dendra2。在普通条件下，它和GFP类似，能发出绿色的荧光。然而通过特殊波长激光的激活，它的绿色荧光会变成红色荧光。这样一来，研究人员只要对感兴趣的细胞来上一束激光，就能改变它们的颜色。随后，通过分离出带有红色荧光的细胞，研究人员还能进一步了解这群红色细胞内部的基因变化。

利用这项技术，研究人员开始观察起各种癌症模型，其中就包括了肺癌细胞。在培养基中，研究人员发现了一个有趣的现象——这些癌细胞在向周围不断扩散的过程中，形成了明显的“链条”状，即一串细胞排成队，往四周扩散。细致的研究人员意识到，链条的延伸高度依赖于带头细胞的存在。

“我们看到当带头的细胞脱落或死亡时，跟风的细胞就跑不动了，”这项研究的第一作者Jessica Konen博士说道。

更有趣的是，带头的大哥与跟风的小弟似乎特别看重对方。“在一段拍摄的细胞视频中，我们看到一个带头的细胞脱离了大部队。当它意识到没有细胞跟在它后面时，它进入来了一个180度大转弯，回头去找它的同伴。” Konen博士补充说。此外，在论文中，研究人员也提到，当带头的细胞脱离后，一些顽强的跟风细胞努力朝带头细胞处移动，似乎是想重新建立联系。

这个奇异的现象深深吸引了研究人员。利用文章开头提到的技术，他们向带头的细胞照射了特定的激光，让它们变成红色。这样一来，通过分离技术，研究人员就得到了红色的“带头大哥”细胞，以及绿色的“跟风小弟”细胞。随后，研究人员开始分析这些不同细胞内基因表达的异同，试图理解癌症发生转移时，领头的细胞和跟风的细胞内都发生了什么。

在红色的带头大哥中，研究人员发现它们的VEGF（血管内皮生长因子）通路表达水平有着显着上升。这些能促进血管生长的分子，是否是带头大哥给小弟们传递的信息呢？在一项体外实验里，研究人员发现在二维的环境中，重组的VEGFA蛋白（一类VEGF）足以促使跟风细胞们的生长。在添加了VEGF抑制剂后，带头细胞也失去了让其他细胞追随它的魔力。这些实验结果表明，带头细胞分泌的VEGF蛋白，极有可能就是指挥其他细胞一同扩散的关键。

有意思的是，那些跟风前行的小弟，对于带头大哥也是不可或缺的。在只有带头细胞的环境中，这些细胞增殖的速率会放缓，细胞本身也会出现一些异常。而一旦在环境中加入跟风的细胞，这些异常就消失了。基因表达水平的分析发现，这些跟风的细胞会分泌一种叫做Notch的蛋白质，并对带头细胞起到促进生长的作用。当研究人员抑制Notch信号通路时，包括带头细胞在内，整群癌细胞的侵袭就会得到抑制。

这项研究解释了癌细胞在扩散转移的过程中的一些关键。这群集体发生扩散的细胞就好像是一支训练有素的团队，由领头的细胞释放VEGF，指挥其他细胞前进。而跟在领头细胞后的那些小弟们则会分泌Notch，给大哥以支持。在两种细胞的配合下，癌症的转移也就更容易发生了。

这两类细胞之间的互相依存关系有望给未来的疗法带来指导，并预防癌症的转移。“我们发现领头细胞与跟风细胞有一种共生的关系，他们在生存与入侵方面需要互相依赖，”该研究的负责人Adam Marcus教授说道：“由于发生转移的癌症最为致命，我们的目标是找到那些能破坏这种共生关系的药物。”

目前，Avastin等一些能抑制VEGF的药物已经上市。随着人们对癌症转移机制的理解越来越深，或许更多能破坏“带头大哥”与“小弟”之间交流的药物能够问世，让人们更好地控制癌症转移。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6703737.html

Notch信号通路 神经发生增殖轴突心脏发育血管生成癌症发生
(维基百科)
https://en.wikipedia.org/wiki/Notch_signaling_pathway



（華成旅行最便宜 03-3833-9823)

顾汉现

Nature Communications最新上映《肿瘤版“越狱”》

中文来源：生物通 2017-05-17 13:49



本文的通讯作者，血液学和医学肿瘤学副教授Adam Marcus的研究生Jessica Konen（现已毕业）把大量的肺癌细胞嵌入3-D蛋白质凝胶，以便观察肺癌细胞的行为。她发现，通常细胞都聚集在一起，但是少数细胞会像触须一样从整体伸展出来，触须的顶端是领头细胞。

“我们发现当领头细胞脱落或意外死亡后，跟随着的信徒细胞将不再移动，”Konen说。“我们还观察到了一个令人震惊的‘电影桥段’——有时领头细胞转移速度过快，脱离了后面大部队，当它意识到后面没‘人’跟着后，它立即180度调转方向返回寻找，然后再抓着其他细胞共同奔袭。”

为了研究领头细胞与其他细胞的不同之处，Marcus和Konen主要依靠的是一种被称为时空染色体组和细胞分析（spatiotemporal genomic and cellular analysis，SaGA）的技术。采用激光标记培养细胞，使绿色荧光细胞变成红色，以便分离红色细胞。

通过该方法，研究人员将所有领头细胞从整体中纯化出来单独观察，这些领头细胞表现出扩散行为，并具有独特的形状。当领头细胞被重新放入信徒细胞集群后（领头细胞和信徒细胞的比例为1：100），信徒细胞的流动性和触手样的扩散行为得到了恢复。虽然领头细胞的状态可以保持很久，但是信徒细胞仍然会每隔1-2个月“推举”出新的领头细胞。

与信徒细胞相比，这些领头细胞的基因开关模式表现出几点差异。例如，领头细胞分泌更多的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。由于VEGF对血管的生长很重要，所以是某些抗癌药物（如贝伐单抗）的作用靶点。虽然领头细胞的扩散行为并不需要VEGF来维持，但是信徒细胞却需要领头细胞向他们提供VEGF以维持它们的流动性。

信徒细胞则是领头细胞生存的保障。当与信徒细胞脱离后，领头细胞的分裂速度下降，细胞周期开始反复无常，细胞膜凸起更多的“泡”。与信徒细胞重新取得“连”系后，这些问题就会消失。

研究人员还检查了其他分子差异，包括粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），头领通过生产FAK促进信徒们的Notch信号途径。研究人员认为FAK抑制剂是破坏领头细胞和信徒细胞之间的共生关系的潜在抗肿瘤转移药物。有关FAK抑制剂抗肺癌能力的相关研究，Marcus和同事们已经在另外一本期刊《JCI Insight》上发表了相关进展。

值得注意的是，SaGA技术的实现主要取决于第一个具有光电转换能力的绿色荧光蛋白——Dendra。Marcus实验室正在测试使用Dendra或其他光电转换染料，能否在肿瘤类器官（来源于患者细胞）上将领头细胞和信徒细胞彻底分离，进而分析它们的遗传学和表观遗传学差异和行为差异。

原文标题：Image-guided genomics of phenotypically heterogeneous populations reveals vascular signalling during symbiotic collective cancer invasion



使用SaGA技术纯化亚细胞群内各类细胞（图片来源：Nature Communications）

http://news.bioon.com/article/6703895.html



（華成旅行最便宜 03-3833-9823)