肝脏疾病相关研究进展一览 丙肝疫苗微R抑癌FG因子类药护肝

邓文龙

肝脏疾病相关研究进展一览

2017-09-07 21:58

2017年9月7日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是肝脏相关疾病的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Mol Metab：肝脏分泌的一类酶可促进肥胖、脂肪肝以及胰岛素耐受性的发生

DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.016

根据最近一项由波茨坦大学与蒂宾根大学的科学家们做出的研究，小鼠饲喂高脂食物之后肝脏中DPP4的分泌量会明显上升，进而导致脂肪肝以及胰岛素耐受性的发生。

"我们的细胞水平的研究结果与临床研究数据十分吻合，这些数据均表明肝脏中DPP4的分泌量的上升是产生脂肪肝以及胰岛素耐受性的原因"，该文章的作者，来自德国人类营养研究所的Annette Schürmann说道，相关结果发表在《Molecular Metabolism》杂志上。

"DPP4抑制剂是一类常用的治疗糖尿病的药物，因此我们认为未来这一药物不仅能够提高机体糖类的代谢水平，还能够有助于治疗非酒精型脂肪肝"，该文章的第一作者Christian Baumeier说道。

DPP4是一类由肝脏分泌的酶，它的主要功能是一直肠道激素对血糖代谢的调节活性。然而到目前为止，我们并不清楚DPP4在脂肪肝发病过程中的作用。

为了解决这一问题，研究者们利用遗传修饰的小鼠进行试验。其中一组小鼠由于经过基因编辑，其肝脏能够分泌过量的DPP4，而另外一组小鼠则只能分泌较低水平的DPP4。两组小鼠均给予了为期6个月的高脂饮食。结果显示，DPP4分泌增多的小鼠脂肪增加的幅度相比对照组要高三分之一。此外，前者对于胰岛素的耐受性也明显较差。体外肝脏细胞培养实验也证明正常剂量的DPP4足以导致细胞对胰岛素的敏感性降低。另外一方面，出现胰岛素耐受性以及非酒精型脂肪肝的人群体内DPP4的活性也相对较高。

"我们的研究结果表明DPP4的水平的上升对小鼠肝脏的正常功能具有负面的作用，未来的研究应重点分析DPP4发挥功能的时空特征，以及如何能够抑制因DPP4的活化导致的脂肪肝的出现"，Baumeier说道。

2. Science：重大突破！构建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，为开发丙肝疫苗铺平道路

doi:10.1126/science.aal1962

俗话说，一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒（HCV）感染导致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者，这种疾病如果不加以治疗的话，就可能导致肝硬化和肝癌。

原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象，而且80%以上的患者未被诊断出。因此，尽管一种有效的治愈方法确实存在，但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。

几十年来，美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗；事实上，他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法，这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。

如今，Rice和他的同事们发现一种在啮齿类动物中模拟这种疾病的方法。在一项新的研究中，他们描述了他们如何发现一种与HCV存在密切亲缘关系的病毒，该病毒能够感染大鼠和小鼠。他们发现这种新的动物模型再现人丙型肝炎的很多特征，这一突破应当加快HCV疫苗研究。相关研究结果发表在2017年7月14日的Science期刊上，论文标题为“Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection”。

一项突破

全世界的科学家们严重依赖动物模型来研究人类疾病。论文第一作者、Rice实验室研究员Eva Billerbeck解释道，“我们需要利用动物观察这种疾病在一段时间后的进展情况和监控免疫系统如何作出反应。这对HCV是不可行的，这就使得我们的研究非常困难。”

问题在于HCV是一种高度特异性的病毒，仅感染人类和黑猩猩。这意味着科学家们必须依赖来自被感染者的血液样品和肝活组织样品来研究这种疾病。这些有限的并不常见的样品仅提供关于这种疾病如何进展的部分信息，并且使得很难测试新的疫苗。

不过，在2014年，一项意想不到的突破出现了。当在研究感染纽约市街道上常见大鼠的病原体时，美国哥伦比亚大学教授Ian Lipkin发现了一种与HCV属于相同病毒科的啮齿类动物肝炎病毒。Lipkin和他的同事Amit Kapoor快速地与Rice实验室分享了这种病毒，希望它能够让他们构建出这种疾病的啮齿类动物版本。

急性和慢性HCV感染小鼠模型

对很多现代生物学研究而言，小鼠是优选的动物模型，而且一系列遗传工具和技术使得开展机制上的研究成为可能。Rice和他的团队着手探究了这种大鼠病毒是否也能够感染小鼠。他们从大鼠中分离出这种肝炎病毒，然后让标准的实验室小鼠接触这种病毒。这项实验成功了：这些小鼠产生一种模拟着人HCV感染很多特征的肝炎病毒感染。

不过也有一种显著不同之处。Billerbeck解释道，“在丙型肝炎患者中，HCV感染有两种结果。起初，它是急性感染，一小部分患者会从这种感染中完全康复过来。然而，大多数患者进展到慢性感染，若不接受治疗，这种疾病将继续影响他们。”Rice和他的团队发现具有健康免疫系统的小鼠经历急性感染，随后康复过来，而免疫缺陷的小鼠产生慢性感染，即便在恢复它们的免疫系统之后，也是如此。

如今，这些研究人员正在利用他们的新的动物模型阐明HCV感染如何进展和理解人体如何作出反应。Rice说，“这项研究将有助揭示肝脏感染机制、病毒清除机制和疾病机制。随着我们努力开发和测试能够有助最终根除全世界HCV感染的疫苗，这应当是被证明是有价值的。”

3. Mol Cell：揭示miR-122抵抗肝细胞癌机制

doi:10.1016/j.molcel.2017.06.025

一种被称作microRNA-122（miR-122）的微RNA（microRNA, miRNA）仅在肝脏中产生。在肝脏中，它调节着很多基因的活性，发挥着抑制肿瘤的功能，然而迄今为止，人们还没有完整地对miR-122靶基因网络进行系统性阐明和直接的生化阐明。

为此，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学、俄亥俄州立大学和芝加哥大学的研究人员揭示了这种miR-122可能阻止正常的肝细胞变成恶性肿瘤细胞的一种机制。相关研究结果于2017年7月20日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Argonaute CLIP Defines a Deregulated miR-122-Bound Transcriptome that Correlates with Patient Survival in Human Liver Cancer”。论文通信作者为俄亥俄州立大学综合癌症中心病理学系研究员Kalpana Ghoshal和洛克菲勒大学霍华德-休斯医学研究所分子神经肿瘤学实验室研究员Robert B. Darnell。

Darnell和论文第一作者、作为一名研究生在Charles M. Rice实验室接受培训的博士后研究员Joseph Luna利用Darnell实验室开发一种被称作Argonaute蛋白交联免疫沉淀（Argonaute crosslinking immunoprecipitation, Ago-CLIP）测序的技术在miR-122基因敲除小鼠肝脏和对照小鼠肝脏中鉴定出miR-122调节的11000个基因。除此之外，他们利用这种技术在匹配的人肝细胞癌（HCC）和良性肝脏组织中在全转录组范围内鉴定出miR-122结合的靶基因位点。他们观察到绝大多数miR-122结合到靶基因的3’-非翻译区（3’-UTR）和编码外显子上，随后广泛地结合到其他的基因位点和非基因位点上，而且对miR-122依赖性结合的基序分析揭示出除典型基序之外的一种G凸出的基序。此外，他们还发现miR-122的大多数靶基因是物种特异性的。

通过与来自俄亥俄州立大学的同事们合作，Darnell团队随后特别关注与一个常见的肝癌（即肝细胞癌）相关联的靶基因BCL9，研究了当miR-122不存在时，BCL9激活的信号通路。上调表达几种小鼠靶基因和人靶基因，特别是BCL9，可预测HCC患者的存活率。这些结果广泛地确定了HCC中的miR-122下调表达的分子结果。

这些研究人员说，他们的发现可能加快开发新的药物靶标和预测工具。

4. Nat Commun：体外细胞培养系统促进慢性乙肝药物的研发

DOI: 10.1038/s41467-017-00200-8

最近，来自普林斯顿大学分子生物学系的研究者们成功地建立了HBV慢性感染的细胞培养模型，这将为HBV感染相关的研究提供有力的工具。相关文章发表在最近一期的《Nature communications》杂志上。这一工具的问世将促进HBV病毒学的研究以及加快临床上抗病毒药物的开发进程。

HBV是一类引发异性肝炎的病毒，目前世界上有超过2.5亿人感染HBV，严重者可引起肝功能紊乱以及肝癌等。HBV能够通过与肝脏细胞细胞表面特异性表达的一类叫做NTCP的多肽结合而造成感染。一旦进入细胞内部，HBV将破坏宿主的细胞机能，并将病毒的遗传物质整合形成相对稳定的"迷你染色体"。这一机制使得病毒能够建立长期的感染，并最终导致肝纤维化、肝硬化以及肝癌。根据WHO的报告，每年有60万人会受到HBV的感染。

到目前为止，研究者们仍未能开发出彻底治愈HBV感染的药物，这一方面是由于他们难以在实验室条件下建立长期的感染模型。由于肝脏细胞在分离状态下仅仅能够维持几天的活性，因此仅能够对HBV的急性感染进行研究。

对此，来自普林斯顿大学的Ploss博士等人测试了人源肝脏原代细胞与非薄壁基质细胞共培养的体系。基质细胞的作用是为肝脏细胞提供特定的营养与刺激因子，以维持后者的功能。结果显示，HBV能够在这一系统中维持长达30天的感染。此外，作者发现这一系统同样适用于患者体内分离出的HBV的慢性感染。

作者目前已经成功地将培养的体积缩小至几百微升，这将有助于未来高通量抗病毒药物的筛选。

5. Histopathology：科学家鉴别出一种新型的肝脏肿瘤

DOI: 10.1111/his.13297

近日，一项刊登在国际杂志Histopathology上的研究报告中，来自洛杉矶儿童医院的研究人员通过研究成功鉴别出了一种新型的罕见儿童肝脏疾病，相关研究或为后期研究人员开发新型疗法治疗这种肝脏疾病提供新的思路。这项对肝细胞恶性肿瘤NOS(HEMNOS)的研究是迄今为止同类研究中规模最大的一项，HEMNOS被描述为一种实体，其具有常见肝母细胞瘤（HB）和肝细胞癌（HCC）的特性。

治疗HEMNOS 的疗法一般同HCC的疗法非常像，研究人员调查发现，治疗HEMNOS就类似于治疗肝母细胞瘤亚型一样能够给儿童带来积极性的预后结果；文章中，研究人员从2000年至2016年间对年龄在4-15岁的11名肝癌患者进行研究，这些患者均进行了HB靶向性的化疗以及手术完全切除的方法进行治疗，HEMNOS的预后目前被认为较差，然而目前研究人员所治疗的患者均得以存活而且疾病都得到了缓解。

医学博士Leo Mascarenhas指出，患者的高存活率也支持了我们的论断，即HEMNOS是一种亚型肝母细胞瘤，如果没有对肿瘤进行明确定义，往往无法对患者进行合适地治疗。研究人员进行了一系列分析来定义特殊的肿瘤亚型，对化疗前患者的标本进行病理学检查，结果表明，6份肿瘤样本具有HB和HCC的组织特性，4份样本具有主要的HB组织学特性以及病灶HCC样的组织学特性，其中一份具有HB的组织学特性；研究者认为，无论最初的诊断结果如何，当利用肝母细胞瘤疗法治疗HEMNOS时，每一位患者都会获益。

此外，研究人员还观察了端粒酶基因（TERT）的表达情况，TERT是一种重复性的DNA蛋白复合体，其对于癌细胞的生存至关重要，在11名患者中有9名患者机体都出现了TERT的表达；下一步研究人员将进行更为深入的研究阐明HEMNOS和经典的肝母细胞瘤及肝细胞癌之间的基因组学差异，从而为更深入地阐明这种新型肿瘤的发病机制，及开发新型疗法提供一定思路和希望。

6. 治疗酒精肝的新希望   FG因子类似药保护肝脏

治疗酒精肝的新希望  FG因子(成纤维细胞生长因子21)类似药保护肝脏  (期待FG因子类似药早日生产使用)

成纤维细胞生长因子21（FGF21）  

DOI: 10.1016/j.molmet.2017.05.017



喝太多酒会伤肝。然而，IDMC（Beth Israel Deaconess Medical Center）的研究者和宾夕法尼亚大学的研究者发现身体中的保护机制可以用来帮助治疗酒精肝。

这项研究涉及到一种蛋白叫做成纤维细胞生长因子21（FGF21），之前研究发现这个蛋白能帮助小鼠免受食物中毒引起的肝损伤。“那下一步自然是观察FGF21与酒精肝之间的关系了。”共一作者Eleftheria Maratos-Flier说。

在这项最近发表在《Molecular Metabolism》的工作中发现，饮酒超过一小时的人的六小时后的血样中FGF21会大幅升高，同样在小鼠中也观察到这个现象。而且缺乏FGF21的小鼠比起野生型的小鼠来说，更容易“酗酒”，造成肝脏损伤，同时和炎症、瘢痕相关的基因表达量大幅升高。

“我们的实验证明了喝酒会引起FGF2在肝脏内的保护反应，减少肝脏的损伤程度。”Maratos-Flier说“因为人类和小鼠都有相似的反应，小鼠可能是未来研究这个项目不错的模式生物。”

有趣的是，在缺乏FGF21的小鼠身体中酒精代谢仍然正常，这表明FGF21在快速酒精代谢过程中应该不发挥作用。过表达FGF21的小鼠比起野生型小鼠喝酒少，同样在野生型小鼠中表达额外的FGF21，小鼠也表现出对酒精兴趣的下降。

这些发现表明FGF21对酒精代谢有两方面的作用。短期内，FGF21的上升让喝酒行为减少；长期情况下，FGF21的上升可以保护肝免受损伤。

“我们的结果对发展FGF21类似药以及治疗酒精肝有很大帮助(FG因子类似药保护肝脏)，甚至将来还可用以让人产生厌酒情绪。”Maratos-Flier说。

接下来的研究包括：测试是否FGF21可以帮助抑制或者是扭转小鼠的肝损伤，减少人对酒精的偏好。(期待FG因子类似药早日生产使用)

http://news.bioon.com/article/6708679.html

7．Diabetologia：脂肪肝可影响其它组织的正常功能

DOI: 10.1007/s00125-017-4385-1

非酒精型脂肪肝是一类越来越普遍的疾病，工业化国家中有三分之一的成年人患有致死性脂肪肝。这类疾病不仅仅会导致慢性肝脏疾病，例如肝硬化或肝癌等等的患病风险的增高，同时会提高患II型糖尿病以及心血管疾病的风险。究其原因，则是由于脂肪肝细胞的分泌特性发生了改变：肝脏细胞过量分泌葡萄糖、脂肪以及蛋白质（主要是胎球蛋白A），进而释放进入血液中。这些物质进入其他组织诱发后续的反应。然而，目前研究者们并不清楚这种"不同器官间的交流"的效应。

为了搞清楚其中的机制以及下游的效应，来自Tubingen大学的研究者们分析了胎球蛋白A对胰腺脂肪组织的影响。几乎三分之一的胰腺脂肪组织是由脂肪前体细胞与成熟脂肪细胞共同组成的。当胰腺脂肪细胞在体外受到胎球蛋白A的刺激的时候，与胰岛细胞相互作用的脂肪前体细胞会提高炎性因子以及趋化因子的表达水平。

在对200名存在较高患II型糖尿病风险的患者进行的研究中，研究者们检测了患者的胰腺脂肪含量。结果显示，对于血糖调节出现问题的患者来说，其胰欧克欧腺脂肪的退化伴随着胰岛素分泌量的降低。相关结果发表在《Diabetologia》以及《Diabetes/Metabolism Research and Reviews》杂志上。作者认为脂肪肝以及胰腺脂肪的退化共同驱动了局部免疫细胞的浸润以及炎性反应的发生。然而，脂肪组织也存在保护性的作用。例如，肾脏或血管周围的脂肪组织存在再生能力，而这一特性同样会受到胎球蛋白A的破坏。

"因此，将肥胖简单地作为疾病发生的风险因素使不准确的。在其它一些风险因子，例如胎球蛋白A，被检测之前，不能对某个个体是否具有较高的疾病发生风险作出评判"。

8. 新型检测技术可“两分钟”诊断肝癌发生风险

据WHO的调查结果，2015年全世界有788000人因肝癌而死亡，而目前最大的条产是如何在疾病发生的早期进行及时的诊断，从而避免疾病的恶化以及治疗效果的降低。

最近，来自犹他大学化学工程学教授Marc Porter等人开发出了一种快速检测肝癌的方法，这种方法不需要依赖生物切片样本，检测时间也从两周缩短至两分钟。此外，这种方法不仅快速，而且廉价：检测成本只需要3美元。另一方面，这种检测方法不需要特定的医院或设备，患者可以随时随地进行检测，极大了便利了有需求的人群。

据WHO的调查结果，2015年全世界有788000人因肝癌而死亡，而目前最大的条产是如何在疾病发生的早期进行及时的诊断，从而避免疾病的恶化以及治疗效果的降低。

最近，来自犹他大学化学工程学教授Marc Porter等人开发出了一种快速检测肝癌的方法，这种方法不需要依赖生物切片样本，检测时间也从两周缩短至两分钟。此外，这种方法不仅快速，而且廉价：检测成本只需要3美元。另一方面，这种检测方法不需要特定的医院或设备，患者可以随时随地进行检测，极大了便利了有需求的人群。（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6709483.html



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