Cell:DNA三维包装调节细胞身份机制 D核位置控制去乙酰化酶

顾汉现

Cell：揭示DNA的三维包装调节细胞身份机制

干细胞分化为心肌细胞（以及其他的细胞类型）的能力依赖于基因组中哪些区域被激活，而这是由DNA在细胞核中的位置控制着的   细胞核边缘的基因组区域  一种被称作组蛋白去乙酰化酶（Hdac3）的表观遗传酶将DNA附着到细胞核边缘上  D核位置控制 去乙酰化酶

2017-10-15 12:01

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.09.018。

2017年10月15日/生物谷BIOON/---细胞如何保持它的身份（比如成为肌肉细胞或神经细胞）的基本机制并没有完全得到理解。癌症等多种疾病与细胞在成熟过程中选择错误的发育通路相关联。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员提出干细胞分化为心肌细胞（以及其他的细胞类型）的能力依赖于基因组中哪些区域被激活，而这是由DNA在细胞核中的位置控制着的。相关研究结果于2017年10月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副主任、首席科学家Jonathan A. Epstein博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学助理教授Rajan Jain博士。

Jain说，“这项研究的基础在于理解细胞对分子信号作出反应而正确地变成一种细胞类型的能力。我们想知道这是如何逐步实现的，这是因为能够变成体内任何一种细胞类型的干细胞会产生心肌细胞。”

这项研究也提示着了解控制干细胞在成熟期间如何快速地分化的方式对再生医学产生重要的影响。基因组的一些区域是无法表达的，这是因为它们被紧密地包裹在细胞核的内膜（即核纤层）上。这些被隔离和沉默的DNA区域被称作核纤层蛋白结合区域（lamin associated domains, LAD）。这项研究提示着这些位于细胞核边缘的特定DNA沉默区域有助确定细胞的身份。比如，如果LAD让神经元基因保持沉默而不会表达的话，那么这种细胞就不会成为神经元。然而，如果心脏细胞基因被释放出来而能够表达，就像在心脏发育过程中发生的那样，那么这些细胞就变成心肌细胞。多年来，细胞生物学家们就已知道在一些DNA在内核膜附近发现到，但是这种定位的功能是不清楚的。Jain说，“我们的研究提示着细胞通过将变成另一种细胞类型所必需的关键基因和程序储存在难以接近的区域中，确定着它的身份。换言之，细胞保持它的身份是通过抑制它变成其他的身份实现的。”

这些研究人员发现一种被称作组蛋白去乙酰化酶（Hdac3）的表观遗传酶将DNA附着到细胞核边缘上。Jain说，“我们问道：对DNA可接近性的精心控制会导致细胞变成某种细胞类型吗？”当他们在心脏细胞分化期间移除干细胞中的Hdac3时，它们释放含有心脏特异性基因的DNA区域，允许这些基因被激活，从而导致过早过快的分化。

Epstein说，“这项研究的影响是深远的。控制细胞如何快速地分化为心肌细胞或其他的细胞类型的能力对再生医学产生重要的影响。”此外，在癌症等很多疾病中，细胞表达它们在正常情形时不会表达的基因，从而改变了它们的身份。

这些研究也解决了干细胞和发育生物学中的一个经典概念，即“感受性（competence）”---细胞以一种特定的方式对它的环境作出反应的能力。比如，一些肺细胞对香烟烟雾作出反应而发生癌变，而其他的肺细胞则不会。这些研究人员推测这种差异可能是因为对香烟烟雾中的化学物质作出反应的基因是可接近的，或者在没有反应性的细胞中，这些相同的基因被锁定在细胞核边缘的沉默区域中而变得不可接近。

Jain、Epstein和其他人正在努力确定处于细胞核边缘的基因组区域或者让它们保持在那里的分子固定物发生的变化是否导致癌症易感性。这种方法也可能应用于因遗传性的核纤层异常附着导致的其他疾病，如几种肌肉萎缩症类型、心力衰竭和过早老化。

在未来，这些研究人员计划操纵DNA的空间结构来诱导细胞获得不同的身份，并且想知道这可能在与细胞身份丧失相关的人类疾病（包括糖尿病、阿尔茨海默病、心力衰竭和癌症）中发挥何种作用。他们也正在扩大他们的研究来探究核纤层组分发生突变的患者。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrey Poleshko, Parisha P. Shah, Mudit Gupta et al. Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction. Cell, Published onile: October 12, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.018、

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31067-X

http://news.bioon.com/article/6711535.html



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