注册 找回密码
搜索
查看: 245|回复: 0

复旦张锋教授:缺陷基因遗传有玄机 破解不孕不育终极密码

[复制链接]
发表于 2017-12-2 09:52:43 | 显示全部楼层 |阅读模式
复旦大学张锋教授:缺陷基因遗传有玄机 破解不孕不育终极密码

来源:学术经纬 2017-12-01 15:22

从低等生物到高等生物的演进过程中,Y染色体基因的丢失被认为是哺乳动物性染色体分化的重要途径。大约2500万年前,Y染色体基因终于停止了快速缩水的进程:经历亿万年裂变重组之后的剩余基因,在此后的岁月中保持了惊人的稳定性,也成为雄性子代得以存活和繁衍的决定性因素。

数年前,一篇西方遗传论文的观点让学术界为之瞠目:该文认为Y染色体的某个特殊的拷贝数变异(copy number variation, CNV)——AZFc区的部分缺失会导致白人男性不育,而这种变异在中国男性人口中比率竟然高达10%!不少学者对这个数字感到震惊,由此投入相关研究并希望解释数字背后的秘密。

复旦大学张锋教授通过缜密的样本分析,得出结论:同样的CNV在不同种族人群中不仅发生率有所不同,所导致的临床症状也有显着差异,中国男性精子样本的研究不支持西方论文的观点。这样一个偶然对国外Y染色体权威理论的质疑,不仅指出了不同人群之间的遗传差异,更让曾经专注于群体遗传学的张教授,从此将研究重点转向以CNV为中心的疾病遗传学。张锋教授2007年获复旦大学遗传学博士学位,2007-2009年在美国贝勒医学院从事博士后研究;至今在相关领域的重要研究成果包括罕见CNV联合常见遗传多态共同致病的复合遗传新机理、导致复杂CNV产生的复制叉停滞与模板交换模型等,于2015年获得药明康德生命化学研究奖杰出成就奖,2016年获得国家杰出青年科学基金。

男性不孕与基因组变异之间的关联与奥妙

Q:您当初的研究结果得出了怎样的数据?如果这些数据不支持西方论文的观点,那么为什么同样的拷贝数变异会导致不同的发病率呢?

张锋教授:基因组拷贝数变异(CNV)在DNA复制和重组过程中发生,一般指长度为1kb 以上的基因组大片段拷贝数增加或者减少,表现为亚显微水平的缺失和重复。当我发现有论文报道某种特殊CNV会导致男性不育,就觉得不合乎情理,因为中国男性Y染色体中这种CNV发生率高达10%。任何导致不孕不育的严重基因突变,从理论上来说应该是小概率事件,而10%是一个很高的比率。通过与仁济医院人类精子库合作,利用男性不育的病人样本和捐精的健康男子样本开展关联分析研究,我们确认这项西方的研究观点不适用于中国人群。之后日本、南美等地的学者也发表了相关数据,表示不支持这种CNV会导致男性不育。因此我们更加确认西方原始论文数据可能只适用于某些白人样本。

那么问题随之而来,为什么同样的CNV导致疾病的外显率会有所差异?过去有人认为CNV片段越大则可能致病性越强;然而当我们回访一些由严重CNV导致疾病的患者,我们发现一部分病例的的父母一方也是严重CNV的携带者但却没有发病,所以我们认为过去一些关于遗传病的观点存在一定误解。

我们首先从先天性脊柱侧凸患者的基因组研究入手,发现7.5%患者基因组16p11.2区域内存在明显CNV,即大片段DNA缺失,并确认DNA缺失区域内TBX6基因为致病基因。而在致病机制探寻中,我们还发现一条染色体TBX6基因的缺失、无义、移码等不同形式的罕见突变本身,并不足以导致先天性脊柱侧凸,CNV还需要联合另一条染色体的常见TBX6亚效等位基因来共同致病。这个亚效等位基因的不同形态称作单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP),SNP指的是基因组单个核苷酸的变异、置换、缺失和插入。这一发现深入揭示了TBX6基因致病的复合遗传机理:即某些遗传疾病为罕见突变与常见变异共同作用的结果,相关的研究成果也发表在《The New England Journal of Medicine》杂志上。我们还会继续深入研究,找到这种复合遗传机理适用于其他遗传疾病的证据。

Q:当代中国出生率有明显下降,而随着全面两孩政策出台,不少夫妇的生育风险问题更加凸显。您通过与不少临床机构的合作研究,觉得在遗传研究层面有哪些重要发现?

张锋教授:某些不孕不育与遗传变异、基因突变之间的关联是毋庸置疑的。比如精子的活动能力与其尾部的健康发育直接相关,不少弱精症患者的精子尾部特别短或者畸形,所以在女性子宫内无法与卵细胞结合。通过与多所医院协作,并利用全外显子组测序、比较基因组杂交芯片等技术,结合高效的基因组数据分析法,我们发现了CFAP43和CFAP44这两个与畸形精子症相关的常染色体基因。相关结果发表在今年6月的《American Journal of Human Genetics》上,我们还会继续寻找其他导致弱精症的基因,为此类患者的诊断、辅助生殖技术的干预、遗传咨询等提供全新思路。

但当代出生率下降,与中国育龄人口生育时间推后和环境因素有关,不能直接说明当代青年男女的生育能力衰退。半个世纪前,多数中国人20岁左右便开始生儿育女;另一方面因为时代局限,不孕不育的家庭通常不会告知他人,也不一定进入官方统计数据。所以将当代人群30-40岁左右的孕育率和半个世纪之前20-30岁人群的孕育率相比较并不科学。

当然因为学习、工作、环境等因素的压力与日俱增,一些青年男女出现了卵巢早衰或弱精症等症状,需要引起研究者的重视。我们的团队正积极与妇产科医院多个科室和团队开展协作,希望针对生殖内分泌疾病、性发育异常等疾病开展探索,寻找更多遗传病的病因和致病机制,为不孕不育症和出生缺陷防控寻找新的诊断手法。

CNV大数据:遗传变异定量分析的里程碑

Q:基因拷贝数变异(CNV)与遗传变异多态性其他标记物之间有哪些联系与差别?CNV和哪些疾病的发生发展有直接关联?

张锋教授:CNV是基因点突变之外的大片段DNA序列变异,包括亚显微结构的微重复和微缺失。人类由古猿进化而来,两个物种在DNA序列水平上较为相似,但从CNV角度来看则二者基因组差异很大。CNV只涉及基因片段拷贝数的量变,与基因倒位(inversion)和平衡易位(balanced translocation)等不改变拷贝数的变异类型一起被称为基因组结构变异。

“基因组变异数据库”(database of genomic variants, DGV)对已经被报道的CNV 进行了收录和数据整理。DGV中所有CNV 所覆盖的基因组片段占人类基因组的29.7%。某些CNV会导致疾病,但也可以作为一种遗传多态性存在于基因组上。除了和多毛症、佩梅病等罕见疾病以及单基因疾病相关,CNV也与复杂疾病也相关,比如对艾滋病病毒易感性、神经退行性疾病、智障与孤独症、慢性消化系统疾病和自身免疫性疾病。相关研究有望促进对相关人类疾病的发病机制认识,指导疾病的分子诊断和新的治疗手段开发。

Q:您在CNV领域的研究有不少重要发现,包括阐明DNA次级结构、低速率复制等因素诱发CNV突变的分子机制等等。请您介绍一下相关成果。

张锋教授:人类基因组上大量CNV可以产生在DNA复制和重组阶段。基于DNA错误复制的机制涉及复制叉停滞与模板交换(fork stalling and template switching, FoSTeS)模型,即DNA复制叉停滞时,滞后链可从模板上脱落,通过微同源序列转到邻近复制叉上重新开始合成DNA。另一类CNV则发生在DNA重组阶段,包括非等位同源重组和非同源末端连接等。

我们的团队多年来从DNA一维序列角度、二维次级发卡结构角度、染色体重组的三维空间结构角度,以及DNA复制的动态层面,都解析了CNV发生的相关机制。我们发现某些基因位点特别容易发生突变,即所谓的重组热点,而一维、二维、三维和动态四个层面都会有特定原因诱导突变,相关的研究作为系列论文发表在《Human Molecular Genetics》杂志上。

另外由于基因芯片的技术限制,某些CNV重排结构和断点序列解析还有很多困难,我们的团队研发了一种全新的CNV分析技术——ALN-walking,可以将CNV及其结构解析到单个碱基的水平,并发现临床分子诊断用基因芯片无法检测到的特殊CNV突变。今年我们利用该技术与美国Baylor医学院James R. Lupski院士合作,参与人类胚胎发育早期的基因组变异研究项目,挖掘出胚胎发育早期CNV突变与出生缺陷的紧密联系,相关的研究成果也发表在Cell杂志。

Q:虽然您现在有很多研究项目都需要和临床机构进行紧密合作,但是您仍然始终坚持基础科研的力度。多年的学术研究过程中,您有哪些特别的心得感触?

张锋教授:不少基础科学的研究成果在短期内很难产生临床转化的直接价值,但是许多年之后会慢慢展示它的意义和贡献。比如我现在专攻的CNV发生机制与致病研究,即使在遗传学领域也是相对小众的方向。但是我喜欢这样钻这样的牛角尖,我觉得对基础科学的信仰和探索过程中的产生的创意,正是科学家个性的形成之道。

人生的命运有许多岔路口,对于科研的专注与选择也是如此。一方面,我觉得对于既定的研究领域,需要有100%的投入,这是对科学最好的致敬。比如我的导师金力院士始终致力于通过遗传学的角度来考察探索人类的进化历史,有了很多突破性的重要发现。但另一方面,当我们发现相关领域的新问题,甚至是跨界领域的新问题,也不应当拘泥于某一课题。比如当我发现西方学者的研究成果,与中国人群的在Y染色体变异对男性不育的致病性有差异,为了回答新问题,我立足于原先的研究但转到了新的方向。所以我觉得做学者既需要钻牛角尖的执着,也要在执着与灵感之间找到平衡点,有意无意间走到另一个岔路口,有条件就努力往下走,也会有无穷多的乐趣。

Q:请您谈谈个人团队研究和整个遗传学发展的方向展望。

张锋教授:CNV作为一种重要的遗传变异形式,其研究还是受到分析工具的限制,我希望以后自己的团队能够研发更多更好的分析工具。我还希望在出生缺陷领域的研究方向继续深入。之前我比较多关注Y染色体和男性不育问题,现在我们会结合女性生理疾病,来综合考虑出生缺陷问题。

另外随着各种缺陷检测力度加大,以及社会发展的格局不断变化,人工试管婴儿的辅助生殖技术越来越多被采用,然而单次试管婴儿周期的成功率仍旧不高,这其中究竟是因为体外环境的复杂性,还是受精卵结合时基因的复杂性呢?这些与生殖相关的领域还有许多未解之谜。随着二孩政策颁布以及高龄产妇越来越多,我希望能够从基因突变和遗传多样性的角度,找到更多有用的信息。(生物谷Bioon.com)

http://news.bioon.com/article/6713742.html



(華成旅行最便宜 03-3833-9823)
您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

关于都市网 | 服务条款 | 开放平台 | 广告服务 | 商务洽谈 | 都市网招聘 | 都市网公益 | 客服中心 | 网站导航 | 版权所有

手机版|小黑屋|Comsenz Inc.  

© 2001-2013 源码论坛 Inc.    Powered by Weekend Design Discuz! X3.2

GMT+8, 2019-5-20 06:35 , Processed in 0.109527 second(s), 19 queries .

快速回复 返回顶部 返回列表