Cell:CRISPR新工具可靶向RNA进行编辑 治阿兹

邓文龙

Cell：张锋学生带来 CRISPR 新工具，可靶向 RNA 进行编辑

中文来源：学术经纬等  2018-03-17 11:11

说到 CRISPR 技术，许多人都会想到 CRISPR-Cas9 基因编辑工具。诚然，这款能对 DNA 进行编辑的工具有着巨大的应用潜力，但不少科学家指出，倘若想用 CRISPR 技术来治疗人类的疾病，光靠 DNA 编辑是不够的。要知道，不少疾病的根源在于 RNA，这是遗传信息转为蛋白质的关键，也是不少基因调控的核心。

日前，来自 Salk 研究所的学术新星 Patrick Hsu 博士的课题组在顶尖期刊《细胞》上刊发研究，报道了在 CRISPR 技术领域的新突破。Patrick Hsu 博士曾接受过著名华人学者张锋教授和庄小威教授的学术训练。作为 CRISPR 领域的专家之一，他也曾获福布斯“30 Under 30”奖项。

▲本研究的通讯作者 Patrick Hsu 博士（图片来源：Salk Institute）

在 Salk 研究所，Patrick Hsu 博士专注于 CRISPR 工具箱的开发。“生物工程学家就像是大自然的侦探，能从 DNA 中寻找到蛛丝马迹，帮助解决遗传病的难题，” Patrick Hsu 博士说道：“CRISPR 已经为基因组的编辑带来了革命，我们想要将它的应用潜力拓展到 RNA。”

我们知道，CRISPR 是细菌的关键“免疫系统”，而与其相关的一系列防御蛋白在生物技术领域有着广泛的应用价值，其中就包括了我们熟知的 Cas9 蛋白。那么，自然界中是否存在类似于 Cas9 蛋白能高效编辑核酸，但主要靶向 RNA 的防御蛋白呢？

▲该研究的示意图（图片来源：《细胞》）

为了回答这一问题，该团队开发了一种计算机程序，能在细菌的 DNA 数据库中进行搜索，寻找潜在的 CRISPR 系统痕迹。随后，他们鉴定哪些 CRISPR 系统能够靶向 RNA。

“我们假设说在演化中，细菌和病毒会不断进行军备竞赛，因此不同的 CRISPR 系统可能有着不同的专精，有些也许能靶向 RNA。”该研究的第一作者 Silvana Konermann 博士说道。

▲从左到右：Peter Lotfy，Silvana Konermann 博士，Patrick Hsu 博士，Jennifer Oki，以及 Nicholas Brideau 博士（图片来源：Salk Institute）

而研究结果证实了他们的假设。该团队发现了一种叫做 Cas13d 的酶，它能让 CRISPR 系统靶向 RNA。但和 Cas9 蛋白一样，来自不同菌株的 Cas13d 酶，其活性可以有很大的差异。因此，为了在人类细胞中得到应用，该酶还需要进一步的筛选和优化。最终，一款来自肠道菌株 Ruminococcus flavefaciens 的酶 XPD3002 脱颖而出。为了便于记忆，该酶被重新命名为 CasRx，分别来自菌株名和蛋白名的首字母。

从尺寸上看，CasRx 的体积极小，很适合被装入病毒载体中进行实际应用。而在编辑 RNA 的效果上，它不但有着较高的效率，脱靶效应也低于常用的 RNA 干扰技术。研究团队对 CasRx 的特性感到激动无比，认为它能成为一项重要的工具，用于探索生物体中特定 RNA 的功能，并有望带来靶向 RNA 的疗法。

▲CasRx（紫红色）能在人类细胞中编辑 RNA（图片来源：Salk Institute）

在初步的实验里，CasRx 的潜力得到了验证。我们知道在包括阿兹海默病的一系列失智症中，两类 tau 蛋白的比例会出现失衡，而这有望通过 RNA 编辑的方式得到逆转。研究人员们利用他们找到的这一全新系统，在由患者干细胞生成的神经元里靶向其中一类 tau 蛋白的 RNA。实验结果表明，该系统能迅速地靶向 RNA 来调整 tau 蛋白的比例，使之接近于正常水平的 80%。未来，此项技术有望在更多疾病领域得到应用。

“大自然充满了秘密，” Patrick Hsu 博士评论道：“它是一片未经勘探的富矿，从中有望诞生出全新技术。”(生物谷 Bioon.com)

http://news.bioon.com/article/6719193.html



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