Science丨迭代的第三代CAR-T不顺5起死亡事件谢幕 研发

邓文龙

Science丨迭代的第三代CAR-T表现会更优秀吗？最新研究揭示二代、三代CAR-T作用机制

第三代CAR-T  临床试验中很不顺利，先后发生5起死亡事件   三代CAR-T在人们的失望中悄然谢幕，即使仍有部分研究，但CAR-T的主力军大旗已经毫无悬念地转到了二代CAR-T之手。三代CAR-T就这样刹羽而归  

2019-02-20 21:37:16

在过去的十年中，新型肿瘤免疫疗法取得了长足的进步，这种疗法激活了患者自身的免疫系统以靶向癌细胞。CAR-T细胞疗法在某些癌症中显示出显著的活性，并且两种CAR-T疗法，Kymriah和Yescarta已获得FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤。
然而，尽管CAR-T细胞疗法取得了进展，但科学家尚未完全确定CAR -T细胞在结构上如何发挥作用。近日，来自美国墨菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员解决了这个问题，并描述了这些新药的作用机制。并将结果发表在Science Signaling杂志上。


CAR-T细胞疗法的独特性在于它们由患者自身的免疫细胞组成。通过从患者的血液中收集和分离T细胞，然后将T细胞送到实验室进行修饰，添加一种称为CAR的特殊受体以识别癌细胞。基因工程化后的细胞在实验室中生长和繁殖后重新输注到患者体内。
目前，CAR-T细胞疗法已发展出四代。第一代CAR-T结构只包含抗原识别信号，在体内增殖能力有限；因此，第二代和第三代CAR-T在信号转导区内，分别加入了一个和两个共刺激分子，以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间；第四代CAR-T结构与前三代不同，引入了促炎症细胞因子和共刺激配体，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制。然而，一些研究表明，多种共刺激部分可能不会使第三代CAR更有效。其他修饰集中于受体的结构设计，例如将受体锚定在细胞中的区域。


科学家们目前还不清楚CAR这些不同的遗传和结构设计如何影响生物信号传导和免疫细胞效应。由于CAR-T细胞越来越多地被用作批准的治疗药物和临床试验，Moffitt研究人员认为，了解这些疗法如何在患者身上发挥作用至关重要。
为此Moffitt多学科团队利用多种基于蛋白质组学的方法来比较靶向癌细胞上同一分子，但细胞内设计和抗肿瘤活性不同的CAR-T细胞。


基于蛋白质组学的CAR相互作用组分析
结果研究人员发现第二代和第三代受体都与多种相互作用的伴侣结合，其中一些是相互排斥的。更重要的是，只有第二代CAR能够刺激类似天然受体的CD3ζ的表达。研究人员发现，第二代受体的这种活性依赖于细胞内区域的结构设计，而不是共刺激分子的选择或将受体锚定在细胞上的区域的设计。
此外，通过详细的磷酸化蛋白质组学分析，他们证明第二代受体比第三代受体更有效地激活下游信号传导信使。
“这些结果表明，第二代CAR与第三代CAR相比，可以激活额外的CD3信号传导源，这可能有助于提供更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效果，”文章作者DanielAbate-Daga博士解释说。
该团队希望他们的研究能够更好地帮助大家了解CAR，改善CAR设计和抗肿瘤活性。通过绘制与CAR相互作用的信号蛋白，以及具有不同结构设计的CAR激活的信号传导途径的系统绘图，将有助于开发更严格控制功能的新受体结构。
“随着合成免疫学产品的进一步发展，这些数据可能有助于下一代CAR和组合疗法的发展，”文章一作，博士后研究员MariaRamello博士说。
目前大多数公司产品以二代CAR-T技术为基础，但在探索方向上，各代际之间的界限逐渐模糊。二代CAR-T发展迅速，2019年1月底，Allogene的二代通用CAR-T疗法ALLO-501治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）获得IND申请，该公司第二代CAR-T结合Cellectis最强编辑技术，同时删除“安全开关”，该种同种异体CAR-T能够大大缩短产品的开发时间，更具成本效益，也更顺应当下的发展趋势。
对于第三代CAR-T，JUNO以CD28为共刺激结构域的CAR-T产品（CD28zCAR）JCAR015在临床试验中很不顺利，先后发生5起死亡事件。JUNO的教训令各大CAR-T研发机构惊魂未定，心有余悸，使得三代CAR-T在人们的失望中悄然谢幕，即使仍有部分研究，但CAR-T的主力军大旗已经毫无悬念地转到了二代CAR-T之手。三代CAR-T就这样刹羽而归，不过即便如此也并不能浇灭人们对于CAR-T疗法的信心，CAR-T技术的研发和改进仍然在路上。
JUNO的惨痛教训应该使我们更加明白，对于深入探索生物信号传导和免疫细胞效应的基础研究刻不容缓，如何在保证作用效果的同时保证安全是科学家一直需要考虑的问题。（生物谷　Bioon.com）

参考来源：
1.https://medicalxpress.com/news/2 ... tion-car-cells.html
2.参考文献:An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome,DOI: 10.1126/scisignal.aap9777

http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6734035



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