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《科学》:距离“万能流感药” 近了一步 拟中和抗体小分子

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发表于 2019-3-14 11:47:32 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 顾汉现 于 2019-3-14 11:52 编辑

科学》:距离“万能流感药” 我们或许又近了一步

拟广泛中和抗体行为的小分子

来源:学术经纬 2019-03-13 17:44

上周,顶尖学术期刊《科学》上刊登了一篇事关大众健康的研究论文——来自Scripps研究所的一支研究团队找到了一种小分子,它有希望成为人类对抗多种流感病毒的利器。

流感与感冒虽然只有一字之差,两者之间却有着巨大的差别。作为一种传染性极强的疾病,流感不仅会让人发39度以上的高烧,还会引起肺炎、心肌炎、以及脑炎等并发症。一旦高致病性的流感病毒在全球开始传播,就会带来巨大的破坏。举例来说,1918年初到1920年末爆发的“西班牙流感”,在全球感染了5亿人,估计夺走了5000万到1亿人的生命,死亡人数占到了当时全球人口的3%-5%!

100年过去了,如今的卫生条件自然不可同日而语。但不可否认,流感依然是全球健康的一大威胁。即便是在医疗条件优越的美国,每年也有5%-20%的人口会患上流感,导致超过20万起住院病例,并造成36000多人死亡。在抗击流感的道路上,我们还有很多路要走。

大约10年前,Scripps研究所的Ian A. Wilson教授团队从一名健康人的体内找到了一种“超级抗体”,它能够识别流感病毒的血凝素部分。由于不管是1型流感病毒,还是2型流感病毒,都具有这一结构,因此这种抗体也被认为具有广谱的抗流感效应。

从那时起,科学家们就想从这些抗体中找到抗击流感的秘方,开发出万能的流感疫苗和流感疗法。然而抗体本身在成药上有着许多局限,比如它们只有通过注射才能进入人体,难以口服,这让患者难以在家自行治疗。从便捷性上讲,那还是口服的小分子药物更有潜力。

有什么小分子药物能和“超级抗体”有同样的效果呢?这正是本研究想要回答的问题。

顺着10年前的研究,Wilson教授团队设计了一种小型的多肽,它与“超级抗体”能结合流感病毒的同样部位。随后,他们又设计了一个精妙的筛选试验:使用高通量筛选方法,研究人员们很快测试了50万个小分子中,有哪些可以影响到小型多肽与流感病毒的结合。如果小型多肽在小分子的作用下发生脱落,就意味着该小分子与小型多肽结合的是流感病毒的同一位点。当然,这也是“超级抗体”结合的位点。

这一筛选带来了多种具有潜力的新药分子。经过进一步的优化,研究人员们精挑细选出了一种叫做JNJ-4796的分子,它与靶点具有出色的结合能力,也有不俗的药代动力学特征。结构分析也再次确认,它与“超级抗体”结合的都是流感病毒的血凝素部分。

接下来,研究人员们面临的就是一个最为现实不过的问题:JNJ-4796能否真的起到对抗流感的作用?为了回答这个问题,他们首先进行了小鼠实验。研究人员们把小鼠分为三组,一组接受高剂量的JNJ-4796,一组接受低剂量的JNJ-4796,另一组则是对照组。接受药物的一天后,这些小鼠接触了25倍于致死量的流感病毒,并继续接受JNJ-4796的治疗。

研究表明,不管使用的剂量是多是少,只要接受了JNJ-4796的治疗,小鼠的存活率就是100%。相反,对照组的小鼠在流感病毒的摧残下,体重一路下降,在第7天死亡一半,在第8天全部死亡。这一结果证实了JNJ-4796在动物体内的抗病毒效果。

当然,小鼠实验的成功,不代表这款分子能够直接用于人体。在此之前,我们还需要做一系列临床前和临床试验。在临床前的研究阶段,科学家们发现,JNJ-4796能有效防止人类支气管上皮细胞被流感病毒所感染。

“这一分子的诞生,验证了基于抗体进行新药发现的可行性,”本研究的共同第一作者之一Rameshwar U. Kadam博士说道:“我们可以把这一策略用于其他不同的病毒。”举例来说,如果我们能找到中和HIV病毒的抗体,或许就可以据此设计出针对HIV病毒的有效药物。

期待这款小分子药物随后的研发道路一帆风顺,早日让它走出实验室,来到患者身边,帮助人类对抗流感。(生物谷Bioon.com)

http://news.bioon.com/article/6735281.html



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 楼主| 发表于 2019-3-14 11:48:00 | 显示全部楼层
本帖最后由 顾汉现 于 2019-3-14 11:57 编辑

Science:小分子JNJ4796有望有望抑制多种流感病毒

2019-03-13 23:27

2019年3月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自荷兰、美国和比利时的研究人员发现了一种模拟广泛中和抗体行为的小分子。相关研究结果发表在2019年3月8日的Science期刊上,论文标题为“A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice”。在这篇论文中,他们描述了他们对这种分子的研究以及它在小鼠体内抵抗流感方面的作用。

20190313232645126.png

图片来自Wilson lab。

当前,流感疫苗的作用机制是刺激免疫系统,提醒它需要比身体更快地产生抗体,这让身体几乎立即开始抵抗感染,阻止这种感染变得严重。但是大多数人都知道,疫苗仅含有一定数量的被杀死的流感病毒,这意味着那些接种疫苗的人仍然面临其他流感病毒变异株感染的风险。之前的研究已表明一般的抗流感抗体仅能够靶向一种流感病毒变异株。但是近期的研究表明,还有其他类型的抗体在发挥作用,它们能够靶向一种以上的流感病毒变异株,因而被称为广泛中和抗体。迄今为止,构建触发这类抗体产生的疫苗的研究工作尚未取得很大成功。但是,它们导致以类似方式与流感病毒结合的蛋白的产生。在这项新的研究中,这些研究人员发现了一种模拟这类蛋白行为的小分子,不过它的优点是能够在体内存活足够长时间,从而足以找到流感病毒并阻止它。

为了找到这种分子,这些研究人员首先使用一种名为HB80.4的蛋白,这种蛋白经证实能够与流感病毒结合,而且对它的密切研究揭示了它的结合机制。他们利用这些信息筛选了50多万个小分子,旨在一种寻找能够以同样方式与流感病毒结合的小分子。最终,他们找到了一种称为JNJ4796的小分子。

这些研究人员将这种分子以药片的形式给予感染了大剂量流感病毒的小鼠,从而对它进行测试。他们报道测试组中没有一只小鼠死亡,而对照组中的一半小鼠死掉了。他们还报道这种分子能够中和人类支气管细胞中的流感病毒。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Maria J. P. van Dongen et al. A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice. Science, 2019, doi:10.1126/science.aar6221.

http://science.sciencemag.org/content/363/6431/eaar6221

http://news.bioon.com/article/6735293.html

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