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老年痴呆症这隐形炸弹 新型拆弹工具降解 分子探针蛋白降解

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发表于 2019-5-27 10:16:55 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 邓文龙 于 2019-5-27 10:38 编辑

老年痴呆症的这颗“隐形炸弹 有了新型“拆弹工具”

分子探针  靶向蛋白质降解技术

来源:汉鼎好医友 2019-05-26 03:49

◆一种新工具可用来研究痴呆症患者脑细胞中积累的有毒蛋白质。

◆这种工具首次成功地从人类神经元中靶向清除了异常tau蛋白。

最近,《忘不了餐厅》的热播,引起人们对老年痴呆症的关注。

老年痴呆之所以可怕,是因为现有治疗方法不能从根本上治疗它,也无法阻止其进展。多年来,许多知名药厂砸下重金,但都折戟于此。不过,我们还有希望。

哈佛大学丹娜法-伯癌症研究所和麻省总医院的科学家利用一种用来成像大脑的探针,成功地清除了脑细胞中一种与痴呆和其他神经生成障碍相关的异常蛋白质。这一发现发表在《eLife》杂志上。

研究人员表示,阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症,与脑细胞中异常tau蛋白的积累有关。这种蛋白相当于埋在患者脑细胞中的“隐形炸弹”。而他们相当于发现了一种新型“拆弹工具”。它可以用来确定从细胞中迅速移除异常tau蛋白的效果,也有望成为预防或逆转异常蛋白质积聚的方法。

丹娜-法伯研究所Fleur Ferguson博士说:“Tau蛋白在细胞中起着重要作用,它结合并稳定微管结构,从而使细胞成形。然而,在阿尔茨海默症、额颞叶痴呆(FTD)和进行性核上性麻痹等神经退行性疾病中,脑细胞中会聚集异常tau蛋白,这可能与疾病的进展有关。我们想进一步了解这些异常蛋白质在疾病中的作用。”

这种研究工具被称为T807,是一种被放射性同位素修饰过的分子探针。T807专门与异常的tau蛋白结合,放射性元素的标记可使它被PET检测到。这种新工具可以用来研究阿尔茨海默症等与tau异常聚集有关的疾病。

为了使T807具有新的用途,研究人员去掉了放射性标签,转而将探针和一种与细胞降解有关的叫做E3连接酶配体的分子结合起来。这样原来的T807就有了新的功能:不仅可以结合异常tau还能把它们降解。这个时候它还改了个名字叫QC-01-175。QC-01-175可以把异常tau标记为需要分解的蛋白质,再把它们送到细胞的垃圾处理中心分解掉。

当研究人员在实验室把QC-01-175用于tau基因突变细胞(来自FTD患者)和正常细胞(来自健康志愿者)时,它发挥了预期的效果。它清除了FTD患者细胞中的异常tau,同时对健康志愿者神经元中的tau影响很小。实验中虽然存在少量脱靶效应(即干扰异常tau以外的蛋白质),但问题不大,研究人员具有降低这种效应的策略。更重要的是,用QC-01-175治疗FTD细胞可降低其应激易感性并提高生存率,这表明降解异常tau蛋白可能具有治疗作用。

研究人员说,QC-01-175作为一种工具,有助于探索异常tau积累的过程,以及快速去除蛋白质对细胞的影响。他们还强调了靶向蛋白质降解技术或许还可以结合对细胞具有药理作用的化合物。研究人员目前正在痴呆症动物模型中探索这一策略,并将这项工作扩展到针对其他导致神经变性的蛋白质上。

“这种靶向蛋白质降解的创新策略是一种可能被开发用于其他难治性脑部疾病的潜在新方法。”合着者MGH神经学家Stephen J.Haggarty博士说:“我们对有望进一步转换这些工具用于各种神经疾病的新型治疗方法感到非常兴奋。”(生物谷Bioon.com)

https://elifesciences.org/articles/45457

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