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Sci子:蝎毒中的氯毒素让CAR-T细胞靶向并杀死胶质母细胞瘤?

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发表于 2020-3-11 19:50:53 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 邓文龙 于 2020-3-11 19:54 编辑

Science子刊:重大进展!重新利用蝎毒中的氯毒素,让CAR-T细胞靶向并杀死胶质母细胞瘤?

2020-03-09 12:45:02  

2020年3月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国希望之城(City of Hope)的研究人员开发并测试了首个利用氯毒素(chlorotoxin, CLTX)引导T细胞靶向脑瘤细胞的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法,其中氯毒素是蝎毒中的一种成分。这家研究机构还开放了首个使用这种CAR-T细胞疗法的人体临床试验。相关研究结果发表在2020年3月4日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma”。
蓝色表示细胞核(较大:肿瘤细胞;较小:T细胞)。黄色聚集于这两个细胞之间的界面上,代表着免疫突触的形成,免疫突触是T细胞活化的一个关键指标。T细胞经活化后将会杀死肿瘤。图片来自City of Hope。
CAR通常会将单抗序列整合到它的靶向结构域中,从而使得CAR-T细胞能够识别抗原并杀死肿瘤细胞。相比之下,CLTX-CAR使用的是一种长36个氨基酸的肽序列,该序列首先从致命毒蝎的毒液中分离出来,如今经改造后作为CAR识别结构域起作用。

据美国癌症学会的统计,胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是最常见的脑瘤类型,也是最致命的人类癌症之一。当肿瘤扩散到整个大脑中时,它是特别难以治疗的。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法的努力还必须克服这些肿瘤内的高度异质性。

在这项新的研究中,这些研究人员使用了来自一群GBM患者的切除样本中的肿瘤细胞,以比较CLTX结合与目前正在研究的作为CAR-T细胞靶标的抗原(包括IL13Rα2、HER2和EGFR)表达。他们发现CLTX与更大比例的患者肿瘤以及这些肿瘤内的细胞结合。

CLTX可结合被认为是导致肿瘤复发的GBM干细胞样细胞。与这些观察结果一致的是,CLTX-CAR-T细胞识别并杀死了大量的GBM细胞,而忽略了大脑和其他器官中的非肿瘤细胞。这些研究人员证实在细胞测定法和动物模型中,CLTX-CAR-T细胞在选择性杀死人GBM细胞方面非常有效,而且不会靶向非肿瘤细胞(off-tumor targeting),也不会导致非肿瘤毒性(off-tumor toxicity)。

论文通讯作者、希望之城的Christine Brown博士说,“整合了氯毒素的CAR扩大了CAR-T细胞疗法潜在靶向的实体瘤的数量,这对于那些难以治疗的胶质母细胞瘤等癌症患者尤其需要。这是CAR-T细胞疗法的全新靶向策略,它整合了不同于其他CAR的识别结构。”

希望之城教授Michael Barish博士发起了使用氯毒素靶向GBM细胞的CAR开发。这种肽已被用作造影剂指导GBM切除手术,并携带放射性同位素和其他治疗性药物来治疗GBM。

Barish说,就像蝎子使用毒液中的毒素成分来靶向并杀死它的猎物一样,我们使用氯毒素来引导T细胞靶向肿瘤细胞,另外一种优势是CLTX-CAR-T细胞可以移动并积极监视大脑以寻找合适的靶标。我们实际上不是在注射毒素,而是在CAR的设计中利用CLTX的结合特性。我们的想法是开发一种让T细胞靶向GBM肿瘤细胞的CAR,而且这种CAR比其他基于抗体的CAR让T细胞靶向更多类型的GBM肿瘤细胞。”

Barish补充说,“一种观点认为在治疗开始时可以杀死的肿瘤细胞比例越高,减慢或阻止GBM生长和复发的可能性就越大。”

论文第一作者、希望之城博士生Dongrui Wang是建立和优化CLTX-CAR-T细胞平台并确定细胞表面蛋白基质金属蛋白酶2是CLTX-CAR-T细胞活化所必需的首席科学家。他补充道,“虽然人们可能认为氯毒素是杀死GBM细胞的原因,但实际上根除它们的是CAR-T细胞的肿瘤特异性结合和活化。”?

基于这项研究的有希望的发现,这些研究人员打算将这种疗法引入诊断为GBM的患者,以期改善这种迄今难以治愈的癌症的预后。最近,美国食品药物管理局(FDA)批准了使用CLTX-CAR T细胞进行的首个人体临床试验,目前正在筛选潜在的患者。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Dongrui Wang el al. Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw2672.
https://stm.sciencemag.org/content/12/533/eaaw2672

2.From scorpion to immunotherapy: Team repurposes nature's toxin for CAR T
https://medicalxpress.com/news/2 ... urposes-nature.html

http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6751708



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