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Sci:新研究通过蛋白将基因与疾病相关联在一起 基因蛋白疾病

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发表于 2021-10-26 16:35:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 邓文龙 于 2021-10-26 16:48 编辑

Science:新研究通过蛋白将基因与疾病相关联在一起

绘制人类疾病的蛋白质基因组融合图  蛋白质遗传调控的表征对于了解疾病病因和开发治疗方法至关重要。疾病内部和疾病之间的蛋白质基因组关联。本文为基因-蛋白-疾病关联的基础医学研究论文。

Fibulin-3
PRSS8
RSPO3
prostasin
磺基转移酶

中文来源:  2021-10-19 18:51

2021年10月19日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自英国剑桥大学、德国柏林夏里特医院和亥姆霍兹慕尼黑中心等研究机构的研究人员基于不同人类疾病在人类基因组中的共同起源,发现了这些疾病之间的数百种联系,从而挑战了依照器官、症状或临床特点进行的疾病分类。他们产生了关于人类血液中循环的数千种蛋白的数据,并将这些数据与遗传数据相结合,构建出显示影响
2021年10月19日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自英国剑桥大学、德国柏林夏里特医院和亥姆霍兹慕尼黑中心等研究机构的研究人员基于不同人类疾病在人类基因组中的共同起源,发现了这些疾病之间的数百种联系,从而挑战了依照器官、症状或临床特点进行的疾病分类。他们产生了关于人类血液中循环的数千种蛋白的数据,并将这些数据与遗传数据相结合,构建出显示影响这些蛋白的遗传差异如何将看似不同的疾病以及相关的疾病联系起来的图谱。相关研究结果于2021年10月14日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases”。论文通讯作者为柏林夏里特医院柏林健康研究所的Claudia Langenberg博士。


蛋白是人体的基本功能单位,由氨基酸组成,由人体的基因编码。蛋白的功能失调导致了大多数器官系统中的疾病,而且蛋白也是当今最常见的药物靶标。

这些研究结果有助于解释为什么看似不相关的症状会在患者身上同时发生,并表明我们应该重新考虑不同的疾病如何由相同的蛋白或机制引起。如果蛋白是药物靶标,这一信息可以指出治疗多种疾病以及最大限度地减少不良反应的新策略。

在这项新的研究中,Langenberg及其团队利用来自Fenland研究(Fenland study)的1万多名参与者的血液样本,证实人类基因组2500个区域的自然变异与血液中循环的5000种蛋白质的丰度或功能差异存在非常强劲的关联性。

这种方法解决了基础科学转化为临床可操作见解的一个重要瓶颈。虽然对人类基因组的大规模研究已经在我们的DNA序列中发现了数千种与疾病有关的变异,但是由于在将这些变异对应到基因上时存在不确定性,对其内在机制的了解往往不多。通过将这些与疾病相关的DNA变异与所编码蛋白的丰度或功能联系起来,Langenberg团队为哪些基因参与其中提供了强有力的证据,并确定了蛋白介导疾病发病的遗传风险的新机制。

例如,多项全基因组关联研究(GWAS)已将人类基因组中称为KAT8的区域与阿尔茨海默病联系起来,但未能确定该区域的哪个基因参与其中。通过结合关于蛋白和基因的数据,Langenberg团队能够确定KAT8区域中一个名为PRSS8的基因,该基因编码的蛋白prostasin是与阿尔茨海默病相关的一个新的候选基因。同样地,他们发现了一个新的子宫内膜癌风险基因:RSPO3。

这些作者利用这些新的见解,系统性地测试了这些蛋白编码基因中的哪些影响了一大批疾病。他们发现了1800多个例子,其中不止一种疾病是由单个基因及其蛋白产物的变异驱动的。由此产生了人类疾病的网状结构,因为许多基因与不同组织中的一系列看似不同的以及相关的疾病存在关联性。这提供了强有力的证据表明单个蛋白是起源,并指出了新的潜在治疗策略。

Langenberg解释说,“我们发现的一个极端例子是蛋白Fibulin-3,它与37种疾病有关,包括活动能力低下、疝气、静脉曲张以及腕管综合征的低风险。一种可能的解释是覆盖人体器官和关节的弹性纤维的非典型形成,导致软组织和结缔组织的弹性差异。这也符合其他人在剔除该基因的小鼠身上观察到的特征。”


通过构建基因组-蛋白质组图谱,科学家们发现了不同人类疾病之间的数百种新联系,图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abj1541。

论文第一作者、剑桥大学医学研究委员会流行病学组研究员Maik Pietzner博士补充说,“以我们的基因组为基础是这项研究成功的关键。因为我们知道,在血液中检测到的大多数蛋白都起源于除血液之外的其他组织的细胞,我们整合了不同的生物层,如基因表达,使我们能够将蛋白追溯到与疾病相关的组织。例如,我们发现,通过一种肝脏特异性机制,胆盐磺基转移酶(bile salt sulfotransferase)的较高活性与胆结石的风险增加有关。我们以这种方式将大约900种蛋白与它们的起源组织联系在一起。”

这些作者开发出一种定制的网络应用程序(www.omicscience.org),以便能够立即传播这些结果,并使全世界的科学家们能够深入研究他们最感兴趣的基因、蛋白和疾病的信息。

论文共同作者、剑桥大学医学研究委员会流行病学组的Eleanor Wheeler博士总结说,“对于大多数与疾病风险相关的基因组区域,潜在的致病基因和机制并不清楚。我们的研究证实了蛋白在放大疾病的致病基因方面的独特价值,有助于我们了解遗传变异导致疾病的机制。我们设想,我们与科学界分享的大量信息将有助于正在进行的和新出现的研究工作,通过编码的蛋白更直接地将基因与疾病联系起来,从而促进药物靶标的加速确定。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Maik Pietzner et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj1541.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj1541

http://news.bioon.com/article/6791910.html



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