p53 指导上皮修复过程中的前导细胞行为、迁移和清除

顾汉现

p53 指导上皮修复过程中的前导细胞行为、迁移和清除

领研网

2022/02/21

论文
论文标题：p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair
作者：Kasia Kozyrska, Giulia Pilia, Medhavi Vishwakarma, Laura Wagstaff, Maja Goschorska, Silvia Cirillo, Saad Mohamad, Kelli Gallacher, Rafael E. Carazo Salas, Eugenia Piddini

期刊：Science
发表时间：2022/02/11
数字识别码：10.1126/science.abl8876
摘要：Epithelial cells migrate across wounds to repair injured tissue. Leader cells at the front of migrating sheets often drive this process. However, it is unclear how leaders emerge from an apparently homogeneous epithelial cell population. We characterized leaders emerging from epithelial monolayers in cell culture and found that they activated the stress sensor p53, which was sufficient to initiate leader cell behavior. p53 activated the cell cycle inhibitor p21WAF1/CIP1, which in turn induced leader behavior through inhibition of cyclin-dependent kinase activity. p53 also induced crowding hypersensitivity in leader cells such that, upon epithelial closure, they were eliminated by cell competition. Thus, mechanically induced p53 directs emergence of a transient population of leader cells that drive migration and ensures their clearance upon epithelial repair.

所属学科：
细胞生物学
导读（一晴）前导细胞驱动上皮细胞迁移从而修复受损组织，然而它们是如何从明显同质上皮细胞群体中脱颖而出的尚不清楚。研究发现从上皮单层中出现的前导细胞激活了应激传感器p53，进而激活细胞周期抑制剂p21WAF1/CIP1，通过抑制周期蛋白依赖性激酶活性诱导前导行为。P53还介导了前导细胞对细胞聚集的敏感反应，使其在上皮愈合时被其他细胞竞争淘汰。因此，p53引导了短暂的前导细胞群的出现，驱动迁移，并确保其在上皮修复时被清除。

文章标签
前导细胞
上皮细胞
细胞迁移
组织修复
应激传感器p53

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8876

https://www.linkresearcher.com/t ... e-aca4-5a2445748350



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顾汉现

科学
卷。375、6581号
P53 指导上皮修复过程中的前导细胞行为、迁移和清除
研究文章
细胞生物学
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p53 指导上皮修复过程中的前导细胞行为、迁移和清除
卡西亚 ·科兹尔斯卡 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-5585-655X朱莉娅 ·皮利亚 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-1311-4827MEDHAVI VISHWAKARMA LAURA WAGSTAFF MAJA GOSCHORSKA HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-7330-9506西尔维娅· 西里洛 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-9039-0326萨阿德 ·穆罕默德·凯利· 加拉赫 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-6551-8968拉斐尔·E· 卡拉索·萨拉斯 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-5943-3981[...]尤金妮娅 ·皮迪尼 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-3901-076X
作者信息和隶属关系
科学• 2022 年 2 月 11 日•第375卷，第6581期•DOI: 10.1126/science.abl8876
领导者的产生和罢免
结构化摘要
抽象的
补充材料
参考文献和注释
相关观点
从头到尾——伤口修复的分子环节
领导者的产生和罢免
当上皮细胞受损时，剩余的细胞通过迁移进入并关闭开放间隙来修复上皮层。在许多上皮细胞中，这是通过称为领导者的特殊细胞驱动的协调细胞运动发生的。然而，尚不清楚上皮细胞如何成为领导者。Kozyrska等人。揭示损伤激活损伤传感器 p53，然后通过其下游效应器 p21 促进领导者的出现（参见 Yun 和 Greco 的观点）。然而，前导细胞只能短暂存活，因为一旦间隙闭合，细胞竞争就会将它们移除，从而恢复上皮完整性。在其他情况下，局部 p53 升高可以驱动细胞迁移，在这些情况下，损伤已被证明会诱导细胞迁移。—SMH
结构化摘要
介绍
上皮细胞层保护动物免受环境伤害。当这些组织的完整性因损伤而受到损害时，上皮细胞会作为一个粘性单元在暴露区域上迁移以密封裂口。在一些上皮细胞中，集体迁移是由获得领导行为的细胞引导的。前导细胞激活特定的迁移途径并驱动剩余上皮细胞的定向迁移，这些上皮细胞充当跟随细胞以使伤口闭合。前导细胞如何从看似同质的群体中产生仍未解决，特别是因为伤口边缘只有少数细胞发育成前导细胞。一旦上皮单层被修复，前导细胞会发生什么也不清楚。
基本原理
Madin-Darby 犬肾 (MDCK) 上皮细胞是研究上皮修复和前导细胞迁移的良好表征模型。这些细胞的遗传易处理性和它们在成像分析中的易用性允许对上皮细胞生物学进行深入的分子解剖。先前的工作表明，前导细胞具有特征性的扁平形态和独特的细胞骨架特性，并且它们激活特定的迁移途径。在这项研究中，我们试图确定领导程序如何在上皮细胞中被激活。我们利用了这样一个事实，即在未经处理的 MDCK 培养物中，一些细胞自发地表现出类似于前导细胞的形态，并且在与具有上皮形态的相邻细胞接触时，导致定向迁移。这些“自发领导者”的行为类似于在受伤的 MDCK 上皮片边缘观察到的领导者。我们研究了驱动自发前导细胞行为的机制，作为确定在上皮损伤时调用前导细胞规范的切入点。
结果
我们发现自发领导者表现出升高的细胞肿瘤抗原 p53 水平。事实上，通过诱导双核化（这是前导细胞的共同特征）或使用 DNA 损伤剂丝裂霉素 C (MMC) 或 Mdm2 抑制剂 nutlin-3 来诱导 p53 激活足以指导前导细胞的行为。通过 CRISPR 诱变消除 p53 强烈抑制 MMC 处理后前导细胞的出现，表明 p53 是细胞成为前导细胞所必需的。在 p53 下游工作，我们发现其靶基因 p21 WAF1/CIP1(p21) 在自发领导者中也有所升高。实际上，p21 升高及其功能输出，即细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 活性抑制，对于诱导前导细胞行为是足够和必要的。上调 p21 足以提高整合素 β1 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)，它们是自发前导细胞的已知标志物，是它们迁移所必需的。
接下来，我们研究了我们在自发领导者中发现的 p53-p21-CDK 抑制途径是否也负责上皮损伤后的领导者行为。我们发现划痕诱导的前导细胞经历了细胞周期延迟，这与 CDK 抑制一致，并显示出高水平的 p53 和 p21。使用 p53 活性的实时记者，我们发现损伤本身会在受损上皮细胞的边缘诱导 p53 升高。这种诱导可能是由机械损伤引起的，因为它依赖于应激激酶 p38，它激活 p53 以响应机械应力。然后我们发现 p53 和 p21 都促进了正在修复的单层细胞迁移。事实上，通过激光诱导的 DNA 损伤在迁移前沿激活 p53 会加速细胞迁移，这种效应可以通过 p53 抑制来挽救。
然后，随着损伤自行解决，我们追踪了前导细胞的命运。先前的研究表明，具有中度 p53 激活的细胞会被机械细胞竞争消除。因此，我们发现，一旦上皮被修复，具有高 p53 活性的前导细胞被细胞竞争清除，经历挤压或凋亡。未能去除前导细胞会损害上皮的规则鹅卵石样形态。
结论
我们已将 p53 确定为上皮修复中前导驱动的细胞迁移的关键决定因素。p53 激活似乎通过调节 p21 和 CDK 活性来指导前导细胞规范和加速细胞迁移。在上皮修复后，p53 通过机械细胞竞争诱导前导细胞消除，恢复上皮完整性。先前已在各种生理和病理环境中在体内观察到导致集体迁移的非增殖性细胞。因此，p53-p21-CDK 通路可能在前导驱动的细胞迁移中具有更广泛的相关性。

p53 和 p21 诱导前导细胞行为并驱动上皮修复中的迁移。（左图）p21 过表达细胞 [绿色荧光蛋白 (GFP) 阴性] 引导野生型细胞群（GFP 阳性）并指导它们的集体迁移。用前导标记 PI3K（白色）对细胞进行免疫染色，PI3K 在表达 p21 的前导中升高。细胞核用 DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole) 复染；鬼笔环肽标记肌动蛋白细胞骨架。（中图和右图）总结 p53 在上皮修复中作用的模型。损伤后，上皮细胞的机械损伤诱导 p53，通过 p21 升高和 CDK 抑制，指导前导细胞驱动细胞迁移，加速上皮闭合。高 p53 前导细胞也是“机械失败者”，一旦上皮关闭，就会通过细胞竞争清除。去除领导者有助于恢复组织完整性。
抽象的
上皮细胞穿过伤口迁移以修复受伤的组织。迁移表前面的领导单元通常会推动这个过程。然而，尚不清楚领导者是如何从明显同质的上皮细胞群中出现的。我们对细胞培养中从上皮单层中出现的前导进行了表征，发现它们激活了压力传感器 p53，这足以启动前导细胞的行为。p53 激活细胞周期抑制剂 p21 WAF1/CIP1，这反过来又通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性来诱导领导行为。p53 还在前导细胞中诱导拥挤超敏反应，因此，在上皮闭合后，它们被细胞竞争消除。因此，机械诱导的 p53 引导短暂的前导细胞群的出现，这些前导细胞驱动迁移并确保它们在上皮修复时被清除。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8876