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《科学》: 苦味受体“神秘面纱”首次揭开 生存防毒

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发表于 2022-9-23 12:14:22 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 顾汉现 于 2022-9-23 14:00 编辑

作者:刘志杰等 来源:《科学》

发布时间:2022/9/18 13:01:52

《科学》:苦味受体“神秘面纱”首次揭开 生存防毒

士的宁激活人苦味受体 TAS2R46 的结构基础。 人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成,由存在于味蕾中的味觉受体介导产生。其中,苦味、甜味和鲜味受体属于G蛋白偶联受体(GPCR),而酸味和咸味的感知是通过人体中的另一类膜蛋白——离子通道受体完成的。各种味觉信号分子结合特定受体后启动胞内信号转导,从而激活味觉细胞使其分泌ATP。ATP作为一种神经递质激活感觉神经纤维,经由特定的神经通路传递至不同脑区,从而产生不同的味觉感受。由于大多数有毒物质具有苦味,因此苦味受体肩负着保护人体免于中毒的预警任务,它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。((虚构)著名小说基督山恩仇记中、基督山伯爵使用致女长昏睡的毒物(可能就是)番木鳖(马钱子)的精炼成分之一即为士的宁(马钱子碱)。士的宁现代临床医学上仍用于轻瘫或弱视等的治疗) 本文是生物生存进化、个体保存防毒保护关联的基础医学研究论文。
(Baidu Translation: )
Science: "Mysterious Veil" of Bitter Receptor Unveiled for the First Time
Strychnine activates the structural basis of human bitter receptor TAS2R46. Human taste consists of five basic taste sensations: sour, sweet, bitter, salty and fresh, which are mediated by taste receptors in taste buds. Among them, bitter, sweet and fresh taste receptors belong to G protein coupled receptors (GPCR), while the perception of sour and salty taste is completed through another type of membrane protein in the human body - ion channel receptors. Various taste signal molecules bind to specific receptors to start intracellular signal transduction, thus activating taste cells to secrete ATP. ATP, as a neurotransmitter, activates sensory nerve fibers and transmits them to different brain regions through specific neural pathways, thus producing different taste sensations. Because most toxic substances have bitter taste, bitter receptors shoulder the early warning task of protecting the human body from poisoning. They must evolve the ability to efficiently monitor a large number of taste molecules in food and quickly transmit bitter signals to the brain. (Fiction) In the famous novel The Chronicle of Gratitude and Vengeance of Monte Cristo, the Count of Monte Cristo used the poison (which may be) to make women sleepy. One of the refined ingredients of the wooden turtle (nux vomica) is strychnine (brucine). Strychnine is still used in the treatment of light paralysis or amblyopia in modern clinical medicine.) This is a basic medical research paper related to biological survival and evolution, individual preservation and anti-virus protection.
(百度翻訳: )
『科学』:苦味受容体「神秘のベール」が初めて生存防毒をはがす
士の寧はヒト苦味受容体TAS 2 R 46の構造基礎を活性化する。人の味覚は酸、甘味、苦味、塩味、鮮の5種類の基本的な味感からなり、味蕾に存在する味覚受容体に媒介されて産生される。その中で、苦味、甘味と鮮味受容体はG蛋白結合受容体(GPCR)に属し、酸味と塩味の感知は人体中の別の種類の膜蛋白質であるイオンチャネル受容体を通じて完成した。各味覚信号分子は特定の受容体に結合した後、細胞内信号伝達を開始し、味覚細胞を活性化させてATPを分泌させる。ATPは神経伝達物質として感覚神経線維を活性化させ、特定の神経通路を介して異なる脳領域に伝達し、それによって異なる味覚感覚を産生する。多くの有毒物質は苦味を持っているため、苦味受容体は人体を中毒から守る早期警戒任務を担っており、それらは食品中の大量の味覚分子を効率的に監視し、迅速に苦味信号を脳に伝達する能力を進化させなければならない。(架空)有名な小説クライストチャーチ山の恩讐記では、クライストチャーチ山伯爵は女長を昏睡させる毒物(おそらく)番木スッポン(マチン)の精製成分の1つである士のニン(マチン塩基)を使用している。士の寧現代臨床医学上では依然として軽まひや弱視などの治療に用いられている)本文は生物生存進化、個体保存防毒保護関連の基礎医学研究論文である。

22-9月16日,上海科技大学教授刘志杰团队在《科学》发表研究长文,研究人员在马钱子碱(士的宁)激活人源苦味受体TAS2R46的结构研究中取得突破,在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。

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苦味分子激活表达在味蕾上的受体示图 Julie Liu绘制

人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成,由存在于味蕾中的味觉受体介导产生。其中,苦味、甜味和鲜味受体属于G蛋白偶联受体(GPCR),而酸味和咸味的感知是通过人体中的另一类膜蛋白——离子通道受体完成的。各种味觉信号分子结合特定受体后启动胞内信号转导,从而激活味觉细胞使其分泌ATP。ATP作为一种神经递质激活感觉神经纤维,经由特定的神经通路传递至不同脑区,从而产生不同的味觉感受。

苦味受体(TAS2Rs)是味觉系统中比较特殊的一类受体,与其它GPCR的序列同源性低,因此被单独归类为Class T亚家族。迄今,该受体家族的结构仍未被解析,是GPCR结构生物学研究领域最后一块未被开垦的处女地。

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研究团队(左至右刘志杰、胥维秀、华甜) 受访者供图

研究人员将目标聚焦于一个广谱类苦味感知受体(TAS2R46),它可以识别多种不同结构类型的苦味分子,包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。马钱子碱(士的宁)是从马钱子中提取的生物碱分子,具有抗炎镇痛等药用效果,但同时也有较大毒性。马钱子碱是苦味受体TAS2R46最强的激动剂之一,除了口腔,苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达,被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息,苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知,这极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关药物研发。

破解苦味受体TAS2R46结构过程中,研究人员遇到了前所未有的困难。苦味受体主要表达在味觉细胞表面,以往的GPCR表达技术并不直接适用。经过不断尝试,他们独辟蹊径地设计了几种非常规方法,克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题,使用单颗粒冷冻电镜技术,成功解析了马钱子碱激活及无配体两种状态下,TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构,首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制。

通过与其它激活态GPCR结构的比较分析,研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关,且该受体采取了非常独特的激活模式。同时,TAS2R46存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。更重要的是,研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素嵌合体存在预结合的相互作用模式,这与GPCR先被配体调控,再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。

“由于大多数有毒物质具有苦味,因此苦味受体肩负着保护人体免于中毒的预警任务,它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。”刘志杰告诉《中国科学报》,“苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的简洁机制,很好地体现了生命活动中的大道至简。”

该研究为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径,填补了T类GPCR结构的空白,未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。(来源:中国科学报 张双虎 黄辛)

相关论文信息:https://dx.doi.org/10.1126/science.abo1633

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633

https://paper.sciencenet.cn/html ... 12502764075830.shtm



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