科学：癫痫发作频率下降80%！基因疗法展现惊人成果 降过兴

顾汉现

《科学》：癫痫发作频率下降80%！创新基因疗法展现惊人成果 降过兴

脑回路障碍的按需细胞自主基因治疗。开发了一种基因治疗策略，可以自我选择病理上过度活跃的神经元，并在闭环中下调它们的兴奋性。钾离子通道。本论文是用基因疗法、让异常的神经元细胞兴奋性恢复正常，应用于治疗神经系统难病癫痫，并在将来进一步扩展治疗其他神经精神系统疾病如帕金森氏病、精神分裂症等的基础医学研究论文。
(Baidu Translation： )
Science: Epilepsy frequency decreased by 80%! Innovative gene therapy shows amazing results, and it's too bad
On-demand cellular autonomous gene therapy for brain circuit disorders. A gene therapy strategy has been developed that can self-select pathologically hyperactive neurons and down-regulate their excitability in a closed loop. Potassium ion channel. This paper is a basic medical research paper that uses gene therapy to restore the excitability of abnormal neurons to normal, which is used to treat the intractable epilepsy of the nervous system, and further expand the treatment of other neuropsychiatric diseases such as Parkinson's disease and schizophrenia in the future.
（百度翻訳： ）
『科学』：てんかん発作頻度が80%低下！革新的遺伝子療法は驚くべき成果を示し、過興を下げる
脳回路障害のオンデマンド細胞自主遺伝子治療。病理的に過度に活発なニューロンを自己選択し、閉ループ中に興奮性を低下させる遺伝子治療戦略を開発した。カリウムイオンチャンネル。本論文は遺伝子療法を用いて、異常なニューロン細胞の興奮性を正常に回復させ、神経系難病てんかんの治療に応用し、将来的にパーキンソン病、統合失調症などの他の神経精神系疾患の治療をさらに拡張する基礎医学研究論文である。

药明康德

2022/11/23

论文
论文标题：On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders
作者：Yichen Qiu, Nathanael O’Neill, Benito Maffei, Clara Zourray, Amanda Almacellas-Barbanoj, Jenna C. Carpenter, Steffan P. Jones, Marco Leite, Thomas J. Turner, Francisco C. Moreira, Albert Snowball, Tawfeeq Shekh-Ahmad, Vincent Magloire, Serena Barral, Manju A. Kurian, Matthew C. Walker, Stephanie Schorge, Dimitri M. Kullmann, Gabriele Lignani

期刊：Science
发表时间：2022/11/04
数字识别码：10.1126/science.abq6656
摘要：Several neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders are characterized by intermittent episodes of pathological activity. Although genetic therapies offer the ability to modulate neuronal excitability, a limiting factor is that they do not discriminate between neurons involved in circuit pathologies and “healthy” surrounding or intermingled neurons. We describe a gene therapy strategy that down-regulates the excitability of overactive neurons in closed loop, which we tested in models of epilepsy. We used an immediate early gene promoter to drive the expression of Kv1.1 potassium channels specifically in hyperactive neurons, and only for as long as they exhibit abnormal activity. Neuronal excitability was reduced by seizure-related activity, leading to a persistent antiepileptic effect without interfering with normal behaviors. Activity-dependent gene therapy is a promising on-demand cell-autonomous treatment for brain circuit disorders.

所属学科：
神经科学

（领研网导读 一晴）一些神经发育和精神障碍的特征在病理活动中间歇性发生。目前，尽管基因疗法能够调节神经元兴奋性，但不能区分参与病理环路的神经元和周围“健康”或混杂的神经元。该研究描述了一种基因治疗策略，在闭环中降低过度活跃的神经元的兴奋性：使用一种即时早期基因启动子，专门在高度活跃的神经元中，并在它们表现出异常活动的情况下，驱动Kv1.1钾通道的表达。活性依赖基因疗法是一种很有前途的按需细胞自主治疗脑回路疾病的方法。




药明康德内容团队编辑

近日，伦敦大学学院（UCL）的科学家们成功开发了一种可以降低过度活跃的脑细胞兴奋性的方法，该方法可以有效治疗癫痫——实验中小鼠的癫痫发作平均下降了80%。这项研究成果已整理发表在知名学术期刊《科学》上。




许多脑部疾病，比如癫痫，是由少数脑细胞的过度活跃引起的，由于治疗药物作用于整个大脑、无法特异性地针对异常兴奋的脑区/细胞发挥作用，这些疾病往往对药物治疗的反应不佳。因此，找到如何区分正常脑细胞和异常活跃的脑细胞的方法，对于开发靶向性的治疗策略有着关键性的作用。



说起基因疗法，大部分人的印象都停留在遗传病的治疗。这一疗法通过引入功能基因来替代突变基因来缓解疾病进程，而近年大热的CRISPR基因编辑疗法更是剑指致病源头——通过纠正错误的基因序列来从头根治疾病。而在这篇最新的《科学》文章中，科学家们将基因疗法运用于非遗传性的神经系统疾病中，为基因疗法在非遗传性疾病中的应用开辟了新的道路。



一些神经发育障碍性疾病和神经精神疾病的特点是病理活动的间歇性发作，以癫痫为例，癫痫发作有许多不同的类型，但它们都是由过度活跃的神经元活动所导致的。既往研究表明，尽管基因疗法具有调节神经元兴奋性的能力，但这些疗法不能区分病变的神经元和"健康"神经元，从而限制了它们的应用。在这项研究中，科学家们研制出了一种新型基因疗法，只在过度活跃的细胞中启动表达（“switches-on”），而在正常细胞中则不然（“switch-off”），由此成功地区分了异常脑细胞和正常脑细胞，并进一步针对异常活跃的细胞进行针对性的治疗。



为了创造出这种基因疗法，研究团队筛选了一些已知能对神经元刺激做出“switches-on”反应的基因，并将它们的启动子与钾离子通道相连，这些钾离子通道能减少神经元细胞的放电活动。启动子与钾离子通道的组合在小鼠模型和由人类干细胞分化而来的体外微型大脑结构（类器官）中进行了测试。



经过筛选，研究人员最终锁定了cfos基因的启动子与KCNA1钾离子通道基因的组合。他们首先在含有过度活跃的小鼠神经元细胞培养物中表达了该基因组合，发现这一组合能够平复神经元的兴奋性。随后，他们在癫痫小鼠模型上进行了测试，通过病毒载体将这些基因直接递送到癫痫小鼠的海马区，该区域通常是癫痫的病灶所在。实验结果表明，该基因疗法在由外源刺激诱导的癫痫发作时能有效地平息神经元的兴奋性，也能够抑制自发性的癫痫发作。接受这种基因治疗的癫痫小鼠，其自发性癫痫发作平均减少了约80%，其中一些小鼠甚至彻底不再有癫痫发作，并且这种疗法对于小鼠的认知能力没有任何负面影响。



接下来，研究人员要论证这种基因疗法在人类神经元上的是否也能取得显著的治疗效果。为此，该团队将该基因疗法应用于由人类干细胞分化而来的人脑类器官培养物，然后他们通过2次施加惊厥剂来诱发神经元细胞的过度兴奋性，以此来模拟癫痫。在第一次添加惊厥剂时人类神经元便成功表达了钾离子通道基因，在第二轮添加惊厥剂时神经元细胞停止了癫痫样活动，成功重现了小鼠模型中的研究结果。



该疗法在所有接受治疗的小鼠中都有明显的抗癫痫效果。而且与其他永久改变特定基因表达的基因疗法不同，本研究中钾离子通道基因的表达被设计为在神经元异常活动停止时中止。那么，它是如何降低癫痫发作的频率呢？答案可能在于癫痫的另一个关键病理特征：“棘波”（spikes）。棘波指的是神经元在同一时间频繁地放电，其在脑电图上显示的图像呈尖峰状。科学家们发现，这些脑电波足以诱导基因疗法的表达，随着时间的推移，接受治疗的小鼠的棘波明显少于用病毒载体治疗的癫痫小鼠（对照组）。这或许解释了为什么这种基因治疗最终能够减少癫痫的发作。



由于这项疗法的起效方式是让异常的神经元细胞兴奋性恢复正常，而不是针对某种特定的疾病靶点或标志物，因此理论上说，它也可以推广到更多的神经系统疾病，如帕金森病、神经分裂症等。这些神经精神疾病的治疗过程饱受耐药性困扰，这项创新基因疗法如果能成功推向临床，无疑将为这些患者带来新的治疗选择。



本文的共同通讯作者神经学家Dimitri Kullmann博士在接受行业媒体Fierce Biotech的采访中表示：“虽然现在判断这种治疗方法是否会转化为临床应用还为时过早，但小鼠身上的结果是相当有前景的。啮齿类动物的癫痫发作往往难以治疗，既往研究所报道的其他类型的基因疗法将小鼠的癫痫发作率降低到约35%至50%之间。与其他基因疗法迄今所取得的成果相比，本研究中癫痫发作的缓解程度非常令人惊叹。”


参考资料：
[1] Qiu, Yichen et al. “On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders” Science vol. 378, Issue 6619，pp. 523-532. doi: 10.1126/science.abq665
[2] Gene therapy targeting overactive brain cells could treat neurological disorders，Retrieved Nov 7th, 2022, from https://www.ucl.ac.uk/ion/news/2 ... rological-disorders
[3] New gene therapy for epilepsy hits seizures where they start，Retrieved Nov 7th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/re ... ic-overactive-cells

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文章标签
癫痫
基因疗法
异常脑细胞
cfos基因
启动子
KCNA1钾离子通道基因
脑电波

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq6656

https://www.linkresearcher.com/t ... 5-b7a8-6d6e07d90b2b



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