注册 找回密码
搜索
查看: 1002|回复: 0

STTT:自闭症谱系障碍的新风险基因,抗炎药和催产素有效

[复制链接]
发表于 2023-2-7 10:18:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 邓文龙 于 2023-2-7 10:30 编辑

STTT:突破!川大/首医大团队发现自闭症谱系障碍的新风险基因,抗炎药和催产素类似物是潜在干预方案

来源:奇点糕 2023-02-06 12:05

该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN,而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号,并异常激活炎症,最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育,而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相
每年的4月2日,是世界“自闭症儿童关爱日”,这是一群被称为“来自星星的孩子”:世界在他们面前,也不在他们面前,世界倒映在他们眼里,他们却什么都看不见,就像天上的星星,独居在自己的世界里。


自闭症谱系障碍(ASD)是一组以交流和社会互动障碍为特征的异质神经发育疾病,包括自闭症、阿斯伯格综合征、不典型自闭症以及儿童瓦解性精神障碍。2021年,美国疾病控制与预防中心(CDC)发布的报告显示:每44名8岁儿童中就有一名(2.3%)被确认患有ASD[1]。



ASD患者主要表现为沟通和社会互动障碍,以及重复或受限的感觉运动行为。除了这些核心症状外,可能还会出现发育迟缓、智力障碍、焦虑、抑郁、胃肠道和免疫系统疾病等。



鉴于ASD的临床特征异质性,一直没有针对这种疾病的有效治疗方法,现有的ASD治疗药物不仅效果不佳,而且还会产生巨大的副作用,因此进一步了解ASD的发病机制对于开发新的治疗策略是必不可少的。



近日,由四川大学贾大、张小虎、莫显明,以及首都医科大学李巍共同领衔的研究团队,在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了最新研究成果。



在这项研究中,他们发现突触传递的调节因子促泌素(SCGN)是ASD的一个新的风险基因,SCGN缺失通过破坏激活大脑中的促炎反应和催产素信号导致自闭症行为,而用消炎药和催产素类似物治疗SCGN缺失的动物则可以纠正自闭症行为[2]。





文章首页截图



为了识别潜在的ASD风险基因,研究人员首先对ASD先证者(对ASD遗传性状进行家系调查时,其家系中第一个被确诊的那个人)及其父母进行了全外显子组测序,在参与研究的168例病例中,有2例确定存在SCGN突变(ASD0010和ASD0014)。



这两名患者都表现出典型的ASD核心特征,包括通过CABS、ABC和CARS评分衡量的沟通和社交缺陷。此外,根据Gesell发育量表,这两名SCGN突变的ASD患者还表现出严重的发育迟缓。





SCGN的突变与ASD有关



接下来研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术,生成了scgn基因缺失的斑马鱼模型,以确定scgn基因在社会行为和神经元发育中的作用。



结果发现相比于scgn+/−、scgn−/−基因型的斑马鱼,scgn+/+基因型的斑马鱼的社交持续时间明显更长,表现出更强的社会凝聚力,也就是说scgn基因纯合或杂合缺失会导致斑马鱼的自闭症样行为。



此外,研究人员还观察到scgn基因缺失损坏斑马鱼的大脑发育,与scgn+/+胚胎相比,scgn−/−胚胎的头部尺寸显著减小,反映斑马鱼大脑发育的的眼长和眼距也体现出类似的结果:与scgn+/+组相比,scgn−/−胚胎表现出明显更小的眼睛,眼睛之间的距离更短。





scgn缺失损害斑马鱼的神经元发育



那么scgn缺失是如何导致ASD的呢?为了回答这个问题,研究人员使用RNA-seq比较了scgn+/+和scgn−/−的斑马鱼大脑和小鼠下丘脑的基因表达谱差异。



基因集富集分析(GSEA)显示,两者的差异表达基因(DEGs)主要富集在神经递质受体活性等通路。有趣的是,在炎症和先天免疫反应信号等多种免疫调节通路中也有富集。



为了进一步证实上述观察结果,研究人员进行定量RT-PCR比较了scgn缺失小鼠模型中免疫相关的多个基因的表达,结果发现scgn缺失导致促炎基因IL-6和TNF的上调。ELISA结果也表明,scgn−/−小鼠中IL-6和IL-1β蛋白水平升高。也就是说,scgn基因缺失会改变免疫反应,导致异常炎症。





scgn缺失会改变免疫反应



由于scgn蛋白通常调节激素分泌,因此研究人员进一步比较了scgn+/+和scgn−/−小鼠的血清代谢组学差异。综合代谢组学和转录组分析的结果,研究人员发现,scgn缺失导致催产素信号和神经活性配体-受体相互作用通路中断,影响催产素通路中许多基因如Oxt、Ppp3cb和Plcb3的表达。



此外,与年龄匹配的scgn+/+组相比,scgn+/−和scgn−/−斑马鱼大脑中的催产素mRNA和蛋白质水平均显著降低,scgn+/−和scgn−/−斑马鱼的血清催产素水平相对于scgn+/+对照组降低了31%。



总之,这些数据表明,scgn的功能缺失导致斑马鱼和小鼠催产素减少。





scgn缺失影响催产素分泌



那么抗炎药物的使用和催产素的补充是否可以挽救scgn缺失导致的异常炎症和神经元发育障碍呢?研究人员于是选择了两种抗炎药物地塞米松和阿司匹林,以及一种半衰期延长的催产素合成物卡贝催产素处理ASD动物模型。



可以看到,0.5μM或1μM卡贝催产素处理1天后,scgn+/−和scgn−/−斑马鱼胚胎的IL-1β的表达明显减弱,其表达与未处理对照组相似,抗炎药地塞米松和阿司匹林处理也强烈降低了scgn+/−和scgn−/−斑马鱼中IL-1β的表达。



此外,scgn缺失所导致的ASD表型也可以被上述三种药物改善,其中高剂量的卡贝催产素和阿司匹林表现出最显著的改善效果,1μM的卡贝催产素处理使近2/3的scgn−/−斑马鱼的社会互动恢复到正常对照的水平,而10μM阿司匹林处理则可以使1/3-1/2的斑马鱼的社会互动恢复到正常对照组水平。





催产素类似物、抗炎药物可拮抗斑马鱼scgn缺失导致的ASD



总的来说,该研究发现了一个新的ASD风险基因SCGN,而且发现SCGN的缺失会破坏催产素信号,并异常激活炎症,最终导致导致类似自闭症的行为、损害大脑发育,而催产素和抗炎药物或可以减弱由SCGN缺失引起的ASD相关缺陷。



上述研究提示,催产素和抗炎药物是SCGN缺乏患者的潜在治疗方法,在精准医疗时代,这些机制的阐明将有助于开发针对ASD的个性化治疗手段,拓宽目前有限的ASD治疗干预方法的选择。同时,这一研究成果也提示根据ASD患者的具体发病机制来提供不同的治疗手段是至关重要的,这可以极大地提高治疗的成功率。



参考文献:

[1] Jiang, Chen-Chen et al. “Signalling pathways in autism spectrum disorder: mechanisms and therapeutic implications.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 229. 11 Jul. 2022

[2] Liu, Zhe et al. “SCGN deficiency is a risk factor for autism spectrum disorder.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 3. 2 Jan. 2023

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01225-2

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01081-0

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35817793/

https://news.bioon.com/article/8f87e5860339.html



华成旅行社  欢迎来电咨询:

电话:03-3833-9823  / 03-5688-1863
FAX :03-3833-9873  / 03-3834-5891

SOFTBANK电话:080-3416-2275   担当:小郭  微信号:08034162275
SOFTBANK电话:090-2172-4325   担当:小于  微信号:TYOSCL4325
SOFTBANK电话:080-3398-4387   担当:小李  微信号:huacheng4387
SOFTBANK电话:080-3523-4388   担当:小何  微信号:huacheng602
SOFTBANK电话:080-3084-4389   担当:小马  微信号:huacheng858

http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10

您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

关于都市网 | 服务条款 | 开放平台 | 广告服务 | 商务洽谈 | 都市网招聘 | 都市网公益 | 客服中心 | 网站导航 | 版权所有

手机版|小黑屋|Comsenz Inc.  

© 2001-2013 源码论坛 Inc.    Powered by Weekend Design Discuz! X3.2

GMT+8, 2024-5-22 19:54 , Processed in 0.071718 second(s), 19 queries .

快速回复 返回顶部 返回列表