注册 找回密码
搜索
查看: 377|回复: 0

严重症状后,《自然》“21三体综合征新疗法 抑免疫

[复制链接]
发表于 2023-3-9 10:42:03 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 顾汉现 于 2023-3-9 10:48 编辑

被忽略的严重症状背后,最新《自然》发现了“21三体综合征”的潜在新疗法  免疫抑制剂  抑免疫

通过细胞因子、CD4 T 细胞和 CD11c + B 细胞实现唐氏综合症的自身免疫。唐氏综合征患者的自身免疫易感状态,这背后可能是长期病理性增高的细胞因子、高活化的CD4 T细胞和持续的B细胞活化对免疫耐受的破坏。失调的细胞因子与激活的T细胞促进了容易产生自身免疫的B细胞的形成。唐氏综合征患者的血浆中检测到多达365种自身抗体,这些抗体针对胃肠道、胰腺、甲状腺、中枢神经系统和免疫系统本身。


学术经纬

2023/02/28
论文
论文标题:Autoimmunity in Down’s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells
作者:Malle, Louise, Patel, Roosheel S., Martin-Fernandez, Marta, Stewart, O Jay, Philippot, Quentin, Buta, Sofija, Richardson, Ashley, Barcessat, Vanessa, Taft, Justin, Bastard, Paul, Samuels, Julie, Mircher, Clotilde, Rebillat, Anne-Sophie, Maillebouis, Louise, Vilaire-Meunier, Marie, Tuballes, Kevin, Rosenberg, Brad R., Trachtman, Rebecca, Casanova, Jean-Laurent, Notarangelo, Luigi D., Gnjatic, Sacha, Bush, Douglas, Bogunovic, Dusan

期刊:Nature
发表时间:2023/02/22
数字识别码:10.1038/s41586-023-05736-y
摘要:Down’s syndrome (DS) presents with a constellation of cardiac, neurocognitive and growth impairments. Individuals with DS are also prone to severe infections and autoimmunity including thyroiditis, type 1 diabetes, coeliac disease and alopecia areata1,2. Here, to investigate the mechanisms underlying autoimmune susceptibility, we mapped the soluble and cellular immune landscape of individuals with DS. We found a persistent elevation of up to 22 cytokines at steady state (at levels often exceeding those in patients with acute infection) and detected basal cellular activation: chronic IL-6 signalling in CD4 T cells and a high proportion of plasmablasts and CD11c+TbethighCD21low B cells (Tbet is also known as TBX21). This subset is known to be autoimmune-prone and displayed even greater autoreactive features in DS including receptors with fewer non-reference nucleotides and higher IGHV4-34 utilization. In vitro, incubation of naive B cells in the plasma of individuals with DS or with IL-6-activated T cells resulted in increased plasmablast differentiation compared with control plasma or unstimulated T cells, respectively. Finally, we detected 365 auto-antibodies in the plasma of individuals with DS, which targeted the gastrointestinal tract, the pancreas, the thyroid, the central nervous system, and the immune system itself. Together, these data point to an autoimmunity-prone state in DS, in which a steady-state cytokinopathy, hyperactivated CD4 T cells and ongoing B cell activation all contribute to a breach in immune tolerance. Our findings also open therapeutic paths, as we demonstrate that T cell activation is resolved not only with broad immunosuppressants such as Jak inhibitors, but also with the more tailored approach of IL-6 inhibition.

摘要翻译(由计算机程序完成,仅供参考,内容以英文原文为准):
唐氏综合征(DS)表现为一系列心脏、神经认知和生长障碍。DS患者为;也容易发生严重感染;以及自身免疫,包括甲状腺炎、1型糖尿病、腹腔疾病和斑秃1、2。在这里,为了研究自身免疫易感性的潜在机制,我们绘制了DS患者的可溶性和细胞免疫景观图。我们发现在稳定状态下,细胞因子持续升高,高达22种(其水平通常超过急性感染患者的水平),并检测到基础细胞活化:CD4 T细胞中的慢性IL-6信号,以及高比例的成浆细胞和CD11c+TbethCD21低B细胞(Tbet也称为TBX21)。已知该亚群具有自身免疫倾向,并且在DS中表现出更大的自身反应特征,包括具有更少非参考核苷酸和更高IGHV4-34利用率的受体。在体外,与DS或IL-6活化的T细胞相比,在DS患者或IL-6激活的T细胞的血浆中孵育幼稚B细胞导致了成浆细胞分化的增加;分别控制血浆或未刺激的T细胞。最后,我们在DS患者的血浆中检测到365种自身抗体,这些抗体针对胃肠道、胰腺、甲状腺、中枢神经系统和免疫系统本身。总之,这些数据表明了DS中的自身免疫倾向状态,其中稳态细胞分裂素病、过度活化的CD4 T细胞和持续的B细胞活化都有助于免疫耐受的破坏。我们的发现也开辟了治疗途径,因为我们证明,T细胞活化不仅可以通过广泛的免疫抑制剂(如Jak抑制剂)解决,而且可以通过更专门的IL-6抑制方法解决。

所属学科:
免疫学
▎药明康德内容团队编辑  



顶尖学术期刊《自然》日前发表了一篇有关“唐氏综合征”的研究论文,为治疗这类遗传病带来了新的见解。






唐氏综合征是最常见的严重出生缺陷之一。早在一个半世纪前,医学界开始认识到这种病症的特殊之处。患者在出生时就表现出特殊的面容,此后还会可能一系列程度不同的心脏问题、神经认知和生长障碍。



半个世纪前,人们知道了这种病症由21号染色体的额外拷贝引起,因此唐氏综合征也叫“21三体综合征”。如今,很多孕妇在产前接受“唐筛检查”,就是为了判断胎儿患有唐氏综合征的风险。



除了发育迟缓等明显的症状外,唐氏综合症患者还有一些严重的症状并没有得到足够的关注。实际上这些患者很容易发生严重的感染和自身免疫问题,表现为甲状腺炎、1型糖尿病、乳糜泻和斑秃等。



此次在《自然》杂志发表的论文中,西奈山伊坎医学院的研究人员为唐氏综合征患者找到了免疫系统容易出问题的原因,并指出了潜在的治疗方向。



基于患者提供的血液样本,研究人员详细分析了唐氏综合征个体的细胞因子,发现相比健康志愿者,唐氏综合征患者在稳定状态下有多达22种细胞因子持续升高,比常人在急性感染下的状态还要严重。这些失调的免疫信使表明许多唐氏综合症患者长期处于炎症状态。



在细胞因子IL-6的信号作用下,患者被活化的CD4 T细胞增多,进而增加了浆细胞分化,导致淋巴B细胞(在适应性免疫反应中起关键作用)的一种亚型占据异常比例,而这类B细胞很可能是许多唐氏综合征患者常有自然免疫疾病的潜在罪魁祸首。





▲该研究提出的模型:失调的细胞因子与激活的T细胞促进了容易产生自身免疫的B细胞的形成(图片来源:参考资料[2])



研究人员还在唐氏综合征患者的血浆中检测到多达365种自身抗体,这些抗体针对胃肠道、胰腺、甲状腺、中枢神经系统和免疫系统本身。



研究论文的摘要总结说:“这些数据共同指出唐氏综合征患者的自身免疫易感状态,这背后可能是长期病理性增高的细胞因子、高活化的CD4 T细胞和持续的B细胞活化对免疫耐受的破坏。”



基于这些发现,研究团队指出现在可以开辟新的治疗途径,例如用广谱的免疫抑制剂(如Jak抑制剂)或更有针对性的IL-6抑制方法来解决T细胞活化。他们表示正在推动一项随机安慰剂对照临床试验,在临床环境中测试可用的药物。



参考资料:

[1] Louise Malle et al., (2023) Autoimmunity in Down’s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05736-y

[2] Mechanisms underlying autoimmunity in Down syndrome revealed. Retrieved Feb. 23, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/980258


更多精彩内容,请关注“学术经纬”(Global_Academia)


文章标签
唐氏综合征
细胞因子
IL-6
CD4 T细胞
浆细胞
淋巴B细胞



华成旅行社  欢迎来电咨询:

电话:03-3833-9823  / 03-5688-1863
FAX :03-3833-9873  / 03-3834-5891

SOFTBANK电话:080-3416-2275   担当:小郭  微信号:08034162275
SOFTBANK电话:090-2172-4325   担当:小于  微信号:TYOSCL4325
SOFTBANK电话:080-3398-4387   担当:小李  微信号:huacheng4387
SOFTBANK电话:080-3523-4388   担当:小何  微信号:huacheng602
SOFTBANK电话:080-3084-4389   担当:小马  微信号:huacheng858

http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10

您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

关于都市网 | 服务条款 | 开放平台 | 广告服务 | 商务洽谈 | 都市网招聘 | 都市网公益 | 客服中心 | 网站导航 | 版权所有

手机版|小黑屋|Comsenz Inc.  

© 2001-2013 源码论坛 Inc.    Powered by Weekend Design Discuz! X3.2

GMT+8, 2024-5-26 11:34 , Processed in 0.078788 second(s), 19 queries .

快速回复 返回顶部 返回列表