癫痫病的诊断、治疗、预防等

顾汉现

PNAS：老鼠大脑内缺乏ATP1A3基因可能导致癫痫


发布时间：2009-8-6 13:07:23


老鼠大脑内缺乏ATP1A3基因可能导致癫痫


据英国《泰晤士报》09-8月4日报道，英国科学家发现，老鼠大脑内缺乏ATP1A3基因可能引发严重的癫痫症状。该研究结果发表在最新一期的美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

有些人会因为头部受到重创、脑部肿瘤、其他神经疾病等而引发癫痫。科学家一直认为，大部分癫痫可能由基因引起，但一直未能获得证实。

英国利兹大学的神经学家斯蒂芬·克拉克特领导的研究团队将正常老鼠与患有癫痫的老鼠进行杂交，并通过基因工程的方法让正常老鼠拥有额外的ATP1A3基因的复制。额外的复制弥补了ATP1A3基因的缺乏，因此，其后代没有癫痫症状，其平衡钠和钾浓度的酶也处于正常状态。

研究人员称，在老鼠和人类中，ATP1A3基因都负责调节大脑中钠和钾的浓度。ATP1A3基因产生一种酶，该酶就像钠钾泵一样，可以调节大脑中钠和钾的浓度。患上了癫痫的老鼠缺乏ATP1A3基因，生成的酶不活跃，不足以平衡钠和钾的浓度，因此，老鼠的癫痫会定期发作。

研究人员筛查了许多癫痫病人的DNA样本，以证实是否同样的基因缺陷使一些人更容易患上癫痫，他们称，人类和老鼠基因99%的匹配度意味着该基因可能在人体内也起作用。

研究人员指出，在癫痫病患者中，大脑处于高度兴奋状态，这意味着，当癫痫病人的大脑遭受刺激时，会更容易出现神经元放电的情况，让癫痫症状更加明显，钠和钾影响着神经元放电活动。

科学家表示，如果该研究能应用于人类，将有助于找到治疗癫痫的全新方法。一种方法是给病人提供人工合成的钠钾泵酶来帮助调解大脑中钠和钾的浓度；也可以设计药物来激活这个不再活跃的酶。

顾汉现

癫痫引发自我错误辨识


作者：Burkhard Kasper 来源：《癫痫症和行为》


发布时间：2009-9-9 9:56:57


ELSEVIER
癫痫引发自我错误辨识





一位癫痫女病人在发病后竟然觉得自己变成了男人。

在癫痫突然发作期间，反常的电波活动横扫整个大脑。这将引发一些奇怪的体验，例如幻觉和记忆错觉。然而更奇怪的是，在最近的一份报告中，一名癫痫女患者在突然发作中竟然感觉自己变成了一个男人。

在《癫痫症和行为》杂志即将发表的一篇论文中，德国埃朗根-纽伦堡大学的Burkhard Kasper和同事报告了一名37岁女性的瞬间性别转换，包括她感觉声音变得低沉，以及感觉手臂上长出了浓密的体毛。随着癫痫的突然发作，曾经有一段时间，她告诉研究人员，一位女朋友也在这个房间中，并且她感到她的朋友也变成了男人。

磁共振成像扫描显示，这位女性癫痫患者大脑中的右杏仁体遭到了损害，这或许是由一个小肿瘤所导致的，而EEG电极则在周围的右侧颞叶中记录到反常的活动，这说明该区域是病人突然发病的源头。

不同于消沉和焦虑等某他症状——它们对于治疗有很好的响应，这位女病人并没有精神病史，并且在癫痫没有发作时也从未体验过性别转换。研究人员在文章中写道，性别转换的错觉之前在罹患精神分裂症和其他精神病的病人中曾有报道，但是在癫痫症患者中却从未见过类似情况。

美国纽约大学的神经学家Orrin Devinsky指出，研究人员明智地避免了作出在大脑的右杏仁体中存在一个性别识别中心的结论。如果真是这样，人们或许会发现那些为了治疗棘手的癫痫症而通过外科手术摘除杏仁体的病人也会出现类似的症状。但是人们并没有看到这样的报道，Devinsky说道。

Devinsky指出，杏仁体更有可能是本质上进行自我认同的大脑网络中的一个节点。Devinsky说，当神经活动在这一网络中发生混乱时，将导致一系列奇异的体验。俄罗斯作家费奥多·陀斯耶也夫斯基曾经描写过在癫痫症发作时感到上帝的存在。Devinsky说，更常见的是似曾相识症，或其反例——不相识症，即对熟悉的环境感到陌生。他说：“在癫痫症中 ，你会体验到这些剧烈和极端的情感，在某些病例中，还会出现对自身及其与周围环境的相互关系的错误辨识。”

顾汉现

六成癫痫患者未获合理治疗 儿童的小动作需警惕


2009-11-12 07:25


关键字：治疗,癫痫治疗,癫痫患者


    “2009年的最新统计显示，我国癫痫的发病率高达千分之七。专家提醒，儿童如经常失神、无法克制地做一些奇怪的小动作，很可能是癫痫发作的表现，家长需提高警惕。成年人应注意保证健康的生活方式，过长时间看电视、打电子游戏、使用电脑和手机等都可能成为癫痫发病的诱因。

　　“2009年的最新统计显示，我国癫痫的发病率高达千分之七。但这些患者多数未获得合理治疗。”记者日前从在仁济医院举行的相关学术研讨会上获悉，对于癫痫疾病认识的缺乏严重阻碍了该病的早发现、早治疗。专家提醒，儿童如经常失神、无法克制地做一些奇怪的小动作，很可能是癫痫发作的表现，家长需提高警惕。

　　据了解，癫痫发病率近年来呈上升趋势，但由于人们对该病认识的严重缺失以及医疗资源的匮乏，目前我国有超过60%的癫痫患者未得到合理治疗。“癫痫不仅仅是抽风、口吐白沫。儿童如果频繁出现几秒钟或几分钟的讲话停顿、情不自禁地手舞足蹈、双手不停摸索等小动作，都有可能是癫痫作祟。”仁济医院神经外科癫痫诊疗中心主任徐纪文教授表示，人们对癫痫的认识不足，延误了很多以小动作为早期表现的癫痫的治疗。

　　此外，有很多人认为癫痫是“不治之症”，“实际上，若是及时给予正规抗癫痫诊疗，70％以上患者的癫痫发作是可以完全控制的。”徐教授表示，顽固性癫痫的治疗是世界性的难题之一，国际上较为先进的手段是，通过在患者体内埋入一个特殊装置定期发放脉冲刺激迷走神经的方式来控制发作。目前，本市癫痫治疗领域正在对这一手段进行尝试。

　　专家表示，儿童和老人是癫痫的高发人群，因此儿童发热时应及时就诊，避免发生高热惊厥，损伤脑组织。同时，家长对于儿童不明原因的小动作需提高警惕。成年人应注意保证健康的生活方式，过长时间看电视、打电子游戏、使用电脑和手机等都可能成为癫痫发病的诱因。

顾汉现

感觉“灵魂出窍”是什么病？


日期：2009-12-03 08:56


　　英国小伙惹怪病经常双手发麻、浑身发抖、神情恍惚、仿佛自己好象飘浮在天花板上可以看见自己，有种灵魂出鞘的感觉.........这到底是什么怪病？

　　阿里在一次讲课时突然觉得浑身发抖，双手发麻，喉咙有一些不舒服；晚上睡觉时，他感觉神情恍惚，自己好象飘浮在天花板上可以看见自己，有种灵魂出鞘的感觉，一连十几天，每天都是这样，后来发展到随时都会有这种情况出现，搞得阿里无法工作，连正常的生活都受到非常大影响。

　　就在圣诞节前夕，广州军区总医院神经外科的王伟医生收到了一封越洋来信，信是英国伦敦一个叫阿里的小伙子寄来的。“尊敬的王伟医生?上个月我回到了伦敦，现在身体状况非常好，真诚地感谢你！真诚地欢迎您及家人来伦敦作客……”一封信牵出一个美丽动人的故事。

　　今年26岁的阿里是广东顺德大良一家大型企业的英语培训讲师，是一位身材高大、金发碧眼、非常帅气的英国小伙，早在读书时，他就对中国传统文化产生浓厚的兴趣，梦想着有一天来到中国，亲眼看一看故宫和长城。两年前从英国曼彻斯特大学毕业后，他远涉重洋来到中国，成为一名亚洲文化交流的使者。

　　半年前，阿里在一次讲课时突然觉得浑身发抖，双手发麻，喉咙有一些不舒服；晚上睡觉时，他感觉神情恍惚，自己好象飘浮在天花板上可以看见自己，有种灵魂出鞘的感觉，一连十几天，每天都是这样，后来发展到随时都会有这种情况出现，搞得阿里无法工作，连正常的生活都受到非常大影响。

　　为查清楚原因，阿里先后跑遍英国好几家大医院，都没能得出结论，在顺德、佛山等地的医院做了各种检查，得出的结论却是“疑难杂症”。一个偶然的机会，阿里从一位中国朋友那里得悉广州军区总医院神经外科非常有名，今年八月的一天，他抱着试试看的心态来到了医院。

　　经过核磁共振等一系列的检查，显示阿里“双侧多微脑回”，据神经外科王伟医生介绍，这是一种先天性的脑病，正常人的大脑皮质有六层，而患这种病的人只有四层，容易造成癫痫、智力障碍等病。而从阿里发病时的表现来看，既不像癫痫，也没有智力障碍的可能，那又是什么病呢？一直从事癫痫病临床研究的王伟陷入了困惑。

　　王伟介绍，人们熟知癫痫发作时的症状往往是四肢抽搐，口吐白沫，事实上远不只这些。有一些癫痫发作时的表现很隐蔽，像磨牙、突然举着一般东西（如筷子）不动、唱歌、撒尿、哭、吐口水、傻笑等，包括阿里出现幻觉的症状，这些和原发性的癫痫不同，属于没有诱因突然发作的癫痫，这种病因为发病表现特别在临床诊断上难度非常大，非常容易漏诊。

　　解决阿里的问题办法事实上很简单：就是坚持服用一种抗癫痫的普通药物—丙戊酸钠。四个月过去了，阿里的病情完全得到控制，又恢复了正常的工作和生活。阿里在信中兴奋地告诉王伟：他即将带未婚妻回到中国，除要向他当面致谢以外，还想邀请他们全科的医务人员参加他的婚礼。

　　据了解，癫痫在国内已经成为男性仅次于肺癌、女性仅次于乳腺癌的死亡原因，并成为造成家庭和社会经济负担最重的病种之一，10岁以前尤其是学龄前的儿童、60岁以后是发病高峰期。而2/3的患者通过药物可以控制病情，越早控制对人的智力、情感、记忆的损害越小。

顾汉现

PNAS：或可治疗癫痫的新蛋白质复合体


2010-3-12 9:48:32


PNAS：或可治疗癫痫的新蛋白质复合体


日本自然科学研究机构生理学研究所26日发布公报说，该机构研究人员与美国同行发现，正常实验鼠体内的3种蛋白质能组成“抗癫痫蛋白质复合体”，精密调节脑内的突触传递，从而防止癫痫的发病。

公报说，生理学研究所深田优子副教授的研究小组和美国加利福尼亚大学旧金山分校的同行发现，神经细胞之间相互接触的部位——神经突触存在一种特殊的分泌蛋白质“LGI1”，这种蛋白质能与另外两种与癫痫相关的蛋白质“ADAM22”、“ADAM23”相结合，形成“抗癫痫蛋白质复合体”，使神经突触保持正常功能，避免发生癫痫。

在实验中，研究人员通过基因技术使实验鼠不能合成“LGI1”蛋白质，结果在“抗癫痫蛋白质复合体”也无法形成的情况下，实验鼠的神经突触出现功能异常，引发了癫痫病。特别是在掌管记忆的大脑海马部位，由于“LGI1”蛋白质的消失，神经突触的信号传递方式也出现异常。

公报说，癫痫是一种较常见的神经疾病，发病者数量占世界人口的1％。通常认为癫痫由神经细胞的异常兴奋引起，但其病因尚未被完全破解，也没有根本的治疗方法。本项研究表明，有可能通过补充“LGI1”蛋白质或者负责编码这种蛋白质合成的基因来治疗部分癫痫患者。

顾汉现

Nature Medicine：揭示引发癫痫关键机理


2008-12-2 15:48:00


Nature Medicine：揭示引发癫痫关键机理


意大利科学家近日称，在大脑中，免疫细胞和血管之间的反应遭到损坏可能是引起癫痫的关键原因，该发现意味着许多现在用于治疗免疫系统的抗体药物某一天或可成为癫痫“杀手”。该研究成果发表在最近的《自然—医学》（Nature Medicine）杂志上。

意大利维罗纳大学的加百利纳·克里斯汀娜和同事在对老鼠进行研究时发现，大脑中的免疫细胞紧贴血管导致了炎症，炎症引起癫痫发作。克里斯汀娜说：“人们以前从未怀疑过该机制与癫痫有关。”

大脑中过量的电子活动会引起癫痫的突然发作，使人失去意识、身体抽搐或摇晃。癫痫发作已影响了全球1%的人口。

研究人员发现，在癫痫突然发作时，大脑会释放出一种化学物质，导致白血球紧贴血管。白血球保护身体免受诸如细菌、病毒和感染的威胁，但当它紧贴大脑中的血管时，会释放出引起炎症的分子，从而导致了老鼠的突然发作。

克里斯汀娜说，在新的发作过程中，研究人员发现了很多炎症。但接受单克隆抗体以阻止免疫细胞同血管紧贴在一起的老鼠，突然发作的情况就大大减少，很多情况下甚至完全不会发作。这意味着这类抗体药物将来有可能被用来治疗癫痫。

顾汉现

研究发现孕妇酗酒或增加新生儿患癫痫几率


发布时间：2010-4-7 12:50:55


研究发现孕妇酗酒或增加新生儿患癫痫几率


英国《每日邮报》10-4月6日报道，最新一项调查显示，女性在妊娠期酗酒无度，新生儿患癫痫症几率较高。

研究人员发现，那些曾在子宫内受到酒精影响的孩子，很可能会出现使其虚弱无力的癫痫症状。他们对425名2—49岁之间的胎儿酒精综合症(FASD)对象进行了调查。调查结果显示，不到1%的人处于癫痫症的潜伏期、6%已经患上了这种病，而且12%已经至少出现了一次癫痫发作的情况。

对于这一结果，来自加拿大安大略省女王大学的研究人员指出，胎儿在子宫内所接触的酒精，破坏了其大脑中与癫痫相关的部分。

此外，新墨西哥大学神经学家丹·萨维奇(Dan Savage)也表示：“该调查报告以日渐增多的证据为基础，证实孕期饮酒行为对婴儿所造成的神经及行为健康问题比我们之前的预测更严重。”

科学家和临床医师以及世界各国公共卫生官员一致建议女性避免在妊娠期饮酒，这是产前保健的一部分。

这份研究结果被公布在《酒精临床实验研究》期刊之上。研究称，有1%的新生儿在出生时便带有因母体酗酒过度引发的缺陷。

过去的研究结果显示，胎儿酒精综合症导致新生儿注意力不集中、多动且协调性不足。而且，如果女性在妊娠期酗酒过度，那么新生儿日后发生酒精中毒、吸食毒品以及患抑郁症的几率也较高。

英国国家卫生健康和临床学会专家表示，女性在妊娠期前三个月应特别避免饮酒，否则就会增加流产的机率。

顾汉现

多种癫痫药会增加首次服用者自杀风险


发布时间：2010-4-15 9:56:02


多种癫痫药会增加首次服用者自杀风险


美国哈佛大学研究人员13日在《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）上发表的一份报告说，美国境内常用的几种抗癫痫药会增加首次服用者自杀的风险。

研究人员对近30万名15岁以上癫痫患者的临床数据进行了分析，这部分患者2001年7月至2006年12月首次服用了美国辉瑞公司生产的加巴喷丁、英国葛兰素－史克公司生产的利必通、瑞士诺华公司生产的曲莱等抗癫痫药。研究人员发现，服药14天后，有801名患者自杀未遂，26名患者自杀身亡，41人非正常死亡。研究人员认为，服药者产生自杀想法或实施自杀行为的风险明显高于常人，不过几种抗癫痫药增加自杀风险的可能性“非常接近”，很难判断哪种药品风险最高。

研究人员说，这项研究表明，抗癫痫药服用者需要密切监护，医务人员也应进一步权衡抗癫痫药的利弊。

美国食品和药物管理局2008年曾要求在抗癫痫药包装说明上增加警示，以提醒消费者此类药品可能增加自杀风险。但美国一个专家顾问小组经过讨论后认为，一些治疗癫痫的药物虽然可能会增加“自杀想法和行为”风险，但风险程度尚未达到需要加注黑框警示的程度。

顾汉现

意科学家发现一种与癫痫发作有关的细胞


日期: 2010-05-16  


        意大利科学家日前发现，造成癫痫发作的不只是神经元，大脑中的一种细胞也起着重要作用，这种细胞就是星形胶质细胞。

　　意大利帕多瓦神经科学研究所等机构的科学家在新一期美国《科学公共图书馆·生物学》杂志上发表论文说，癫痫发作的典型症状是抽搐，这是神经元活动异常的结果。但他们的研究发现，星形胶质细胞也参与了癫痫的发作。这种细胞会与神经元持续交互作用，这种交互作用使神经元活动异常，从而导致癫痫发作。

　　科学家的研究还证明，抑制星形胶质细胞的活动可以减轻癫痫发作时的症状，加强其活动则会使癫痫发作更为强烈。

　　星形胶质细胞普遍存在于哺乳动物大脑中，这种细胞数量相当多。过去认为这种细胞在大脑中的作用很小。

顾汉现

治疗癫痫病脑电图检查环节是关键


2010-05-18


治疗癫痫病脑电图检查环节是关键


    经历过癫痫治疗过程的患者都知道，在治疗癫痫之前，一般医生都会为患者做一个脑电图检查，或者长程24小时脑电图检测，而且在治疗前或者治疗过程中可能会做数次同样的操作，很多人认为这是没有必要，其实，这种认识是不科学的，只有认真细致的相关检查，才能让医生根据癫痫发作症状以确定是不是癫痫，是哪种类型的癫痫，这种癫痫又是如何引起的，病因在哪里，只有找到这一系列的答案，治疗过程才能更加有针对性的进行下去，从而设定出更加适合患者更加有针对性的治疗方案出来。
    那么，癫痫病人做脑电图复查是必要的吗?答案是肯定的。因为癫痫发作是大脑神经元的异常放电，这种异常放电在脑电图上表现为“异常波”。这种波可出现在癫痫发作时也可以出现在不发作时。抗痫治疗后的最佳效果是发作获得控制且脑电图恢复正常。癫痫病人按常规剂量用药后虽有效但仍有发作，如果复查脑电图显示有散在“异常波”，则可稍加大剂量，部分病人病情可得到控制，因此复查脑电图可以指导调整用药的剂量。从而更加有治疗的针对性。
    而在具体的实际治疗过程中，有些癫痫患者随着病程的发展，发作类型、频率、发作时间可发生变化，复查脑电图可以了解病情的发展变化，指导抗痫方案的进一步调整。有些癫痫患者随着病情的反复以及病程的延长，智能渐减退，复查脑电图可以了解脑功能的损害情况。所以，脑电图复查更应该伴随治疗过程的始终，不容忽视。
    最为重要的一点是，如果采用抗癫痫药物治疗癫痫的患者，何时能减药，何时能调整药量，何时能停药等，这种种的治疗细节都要靠复查脑电图结果来加以判断。而一般情况下，专业人士告诉我们：如果癫痫患者一直坚持有规律的服药，而在5年之内癫痫没有发作过，减药就可以进行，但减药前一定要在复查脑电图，在医生的指导下判断能否减药，而且在服药结束后的几年里，每年再进行一次的脑电图复查，可以及时关注预后情况，更加有针对性的巩固病情。
    北京藏医院立体定向手术是1947年由国外的spiegel和wycis两位医师首先应用，经过几十年的不断总结和完善，现在的技术已经比较成熟了， 北京藏医院癫痫治疗中心独家首创的疗法叫做微创立体定向导入疗法 ，再加上独具特色的藏药以及纯中药治疗癫痫，收到了见效快，无副作用，不影响患者的智力，性格以及社会能力的独特疗效，已经帮助大量癫痫患者战胜疾病，重获健康。
    为方便外地不便来京患者的诊疗、诊断工作。该院开设了网上会诊中心，患者可以登入网址：www.120dianxian.cn提交病例，该院联合协和、北大三院教授等联合会诊，电话回复会诊结果，详情可以电话垂询：010-64987570为患者提供了强有力的康复保障。(信息来源：慧聪网)

现代化研

成人癫持续状态的病因探讨


[ 11-06-02 14:13:00 ]    作者：陆国富 靳彪


【摘要】  目的 探讨成人癫持续状态的病因及诱发因素。 方法 对48例成人癫持续状态患者的临床资料进行回顾性分析。结果 大多数癫持续状态(38例)由继发性癫所致,常见病因包括脑血管病(14例)、脑外伤(10例)和病毒性脑炎(8例)等。既往有癫史的32例患者中，常见的诱因有停药或换药(14例)、感染(8例)、过度劳累(3例)等。经积极治疗后45例患者得到有效控制,3例患者死亡，均为继发性癫,病死率为6.25%。 结论 脑血管病是成人癫持续状态最常见的病因，有癫史的患者停药或换药是最常见的诱因。尽早明确病因，及时治疗可以提高抢救成功率。坚持服药，减少各种不良诱因是预防本病的关键。

【关键词】  癫持续状态;成人;病因;预后

　　【Abstract】 Objective To investigate the etiology and inducing factors of status epileptics (SE) in adults.Methods Clinical data of 48 adult patients with status epileptics were analyzed retrospectively. Results The majority of SE in adults (38 cases) was caused by secondary epilepsy, the major causes of SE in adults were cerebrovascular disease (14 cases), head trauma(10 cases)and viral encephalitis(8 cases). The three leading inducing factors in those with preexisting seizure were anticonvulsant drug withdrawal (14 cases), infection (8 cases) and over fatigue (3 cases). Of all the 48 cases of SE, 45 patients were under complete control after active treatment, 3 patients died and the fatality was 6.25%.Conclusion Cerebrovascular disease is the most common cause of SE in adults and anticonvulsant drug withdrawal is the major cause in adult patients with preexisting epilepsy. Early diagnosis and timely cure may improve the rate of success of salvage. The key to prevention of SE is taking medicine as directed and avoiding all kinds of the inducing factors.

　　【Key words】 Status epileptics; Adult; Etiology; Prognosis

　　研究[1]发现癫持续状态的预后与病因密切相关，因此积极寻找癫持续状态的病因及诱发因素, 对于预防癫持续状态发生,改善病人预后具有重要意义。现将我院近年来收治的48例成人SE患者的临床资料进行总结和分析，以进一步了解成人癫持续状态的病因，从而提高我们对癫持续状态的认识和处理。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料 本组男26例,女22例,年龄18～86岁,平均(48±21)岁。既往有癫病史32例,无癫病史16例。

　　1.2 发病原因及诱因 原发性癫10例(20.83%)，继发性癫38例(79.17%)，其中脑血管病14例(36.84%)，脑外伤10例(26.32%)，病毒性脑炎8例(21.05%)，脑肿瘤2例(5.26%)，糖尿病1例(2.63%)，多发性硬化1例(2.63%)，先天发育不全1例(2.63%)，心肺复苏后1例(2.63%)。既往有癫史32例,其中诱发因素分别为因故停药或换药者14例(43.75%),感染8例(25.00%),过度劳累3例(9.38%)，大量饮酒2例(5.26%),抗癫药物中毒1例(3.13%),精神创伤1例(3.13%)及原因不明3例(9.38%)。既往无癫病史16例病因分别为脑血管病9例(56.25%), 病毒性脑炎2例(12.50%)，脑外伤后遗症1例(6.25%)，糖尿病高血糖1例(6.25%)，脑肿瘤1例(6.25%)，心肺复苏后1例(6.25%)及原发性癫1例(6.25%)。

　　1.3 发作类型 全面强直阵挛发作41例,部分性发作6例，复杂部分发作1例。

　　1.4 辅助检查 42例病人行头颅CT或MRI检查，异常34例,病灶大多位于大脑半球各脑叶;正常者8例。25例行脑电图(EEG)检查，均有不同程度异常,其中重度异常6例,中重度异常3例,中度异常7例,轻中度异常5例,轻度异常4例。大多数病人呈广泛性阵发性慢波活动,并伴有尖慢或棘慢综合波发放,少数病人脑电图呈局灶性改变。

　　1.5 治疗 本组病例除8例发作次数较少者仅用苯巴比妥钠肌注,癫发作得到控制外，其余40例选用安定10～20 mg静推,3例癫发作即刻得到控制，37例发作仍不能控制者，根据发作情况重复使用安定静推或静滴维持，同时肌注苯巴比妥钠100～200 mg,每8～12 h重复肌注，31例癫发作得到控制, 6例难以控制的难治性癫持续状态加用丙戊酸钠(2例)或咪唑安定(3例)静滴后维持，癫得到有效控制, 仅有1例由于患者家属拒绝继续治疗，自动出院后死亡。当癫持续状态控制后即逐渐停用安定、苯巴比妥等, 改用口服常规抗癫药物维持治疗以防止再发。在安定和苯巴比妥钠联合用药中共有6例出现低血压，经升血压处理后恢复。与此同时还须积极寻找病因治疗原发病, 保持呼吸道通畅,维持生命体征稳定, 纠正缺氧, 控制脑水肿,维持水电解质和酸碱平衡，抗感染及防治各种并发症。

　　2 结果

　　经上述处理后,本组48例病人存活45例, 癫发作均得到有效控制;自动出院后死亡3例,1例死于癫持续状态未被控制,1例死于脑肿瘤所致脑疝形成，1例脑梗死所致脑疝形成。

　　3 讨论

　　癫持续状态通常是指癫一次发作持续30 min以上,或频繁发作间歇期意识障碍不能恢复[2]。它的发生机制尚不完全清楚，目前认为主要与正常状态下使惊厥单次发作停止的抑制机制失效有关[1]，这种失效可能是由于异常持续、过度兴奋或募集抑制无效所致。最近有研究表明[3]，抑制失效在有些人当中可能是由于长时间的性发作导致GABAA受体的功能性质发生了改变。

　　导致癫持续状态的病因多种多样，大多数癫持续状态由继发性癫所致, 如颅脑外伤、颅内感染、脑血管病、颅内肿瘤、代谢性脑病、药物中毒、变性及脱髓鞘性疾病等[4]。成人癫持续状态的病因与儿童有所不同，本组资料中继发性癫占79.17%,其中脑血管病(36.84%)是SE最常见的病因,尤其是在中老年患者中脑血管病更为多见，其次是脑外伤(26.32%)，病毒性脑炎(21.05%)，这与51%以上儿童癫持续状态主要是继发感染所致明显不同[56]。根据既往有无癫病史癫持续状态病因可分为两类 : (1)既往有癫病史者引起的癫持续状态主要包括原发性癫、脑外伤、病毒性脑炎、脑血管病、脑肿瘤、糖尿病、 VitC缺乏、多发性硬化、先天发育不全等，其中大部分病例都有明显的诱发因素，最常见的有停药或换药(43.75%)、感染(25.00%)及过度劳累(9.38%)等，而在儿童中诱发癫持续状态的首位因素是感染发热，其次才是治疗不规则等[6]。韩海珍等[7]认为诱发癫状态的原因可能均与血药浓度不足有关, 除了骤然停药、自行减量、用药不规律均可直接影响抗癫药在血液中的有效浓度外,其他如感染发热、妊娠等也可使代谢增强,内分泌改变, 从而使药物代谢加快，血药浓度下降，导致癫状态的发生。由此可见,在癫治疗过程中坚持长期规则服用抗癫药物，慎重调整抗癫药物剂量,避免各种呼吸道的感染，尽量减少不良诱因的刺激，对于防止癫持续状态的发生至关重要。(2)无癫病史首发即呈癫持续状态者很少为原发性癫，绝大多数为脑器质性病变触发脑细胞持续异常放电所致。本组16例患者中14例为继发性癫，其中最常见的病因为脑血管病及病毒性脑炎，另外还有脑外伤后遗症、糖尿病高血糖、脑肿瘤及心肺复苏后等。因此，对于癫持续状态的病人首发即呈癫持续状态者要积极查找病因，详细检查脑部及全身情况,以便及时发现问题彻底治疗。与此同时，即使对既往有癫发作的所谓的原发性癫也不能麻痹大意，本组病例中曾有1例患者首次癫发作时经头颅CT等检查正常，诊断为原发性癫长期服药治疗，6年后出现癫持续状态复查头颅CT发现为脑肿瘤合并早期脑疝，值得我们警惕。

　　癫持续状态的预后与病因密切相关，癫状态持续时间越长，预后越差[1]。治疗过程中，迅速控制癫持续状态是治疗的关键，但对于病因治疗同样不可忽视。在原发病不能彻底治疗的情况下, 特别是代谢紊乱、中枢神经系统感染、脑血管病、脑外伤、药物中毒和低氧血症等急性病程引起的癫持续状态也往往难以控制[1，4]。成人的癫持续状态病死率为26%，明显高于儿童的3%[2]。但在本组病例中病死率仅为6.25%，死亡的3例患者均系继发性癫，除1例脑外伤后遗症合并尿毒症患者，由于家属拒绝继续治疗自动出院后癫持续发作，导致多系统衰竭死亡，另2例均系原发病导致脑疝死亡。陶定波等[8]通过对54例癫持续状态死亡病例原因分析发现，直接死于癫持续状态引起脑缺氧、脑水肿或合并脑疝11例, 占全部死亡的68.8%,死于并发症5例，在4例尸检病例中, 均可见明显的脑水肿, 其中2例合并小脑扁桃体疝或海马疝。表明脑缺氧、脑水肿或脑疝所致的呼吸、循环衰竭是癫持续状态致死的最常见原因。重视脑缺氧、脑水肿, 强调脱水剂的合理应用, 对于控制癫持续状态十分重要。

　　总之，癫持续状态的病因复杂多样，重视癫持续状态的病因及诱发因素的处理，对于改善癫持续状态的预后有重要意义。

【参考文献】
  　[1] Lowenstein DH, Alldredge BK.Status epilepticus[J]. N Engl J Med,1998,338:970976.

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　　[6] 胡莲清,翁立坚,林霓阳,等.99 例小儿癫持续状态的临床研究[J].中原医刊,2000, 27(8):3940.

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　　[8] 陶定波,雷征霖,刘澄中.癫持续状态的临床及病理分析(附54例分析及4例尸检)[J].脑与神经疾病杂志,2000,8(4):230232. (中国论文下载中心)

现代化研

突触素与癫


[ 11-06-04 15:58:00 ]    作者：张明磊 杨金升  


【关键词】  突触素;癫;突触可塑性

癫(epilepsy)是最常见的神经系统疾病之一，其发病机制复杂，目前认为癫发病是由于中枢神经系统兴奋与抑制性不平衡导致大脑神经元异常放电所致。近年研究表明，这种兴奋与抑制间的不平衡主要与离子通道、突触传递及神经胶质细胞的改变有关。癫发生时大脑海马部位出现的苔藓纤维异常出芽及伴随的突触重建被认为是其细胞机制之一。近年来研究的热点之一是海马结构的可塑性重建，这种可塑性主要表现在突触上。

　　突触素(synaptophysin，SYN)是一种与突触结构和功能密切相关的囊泡吸附蛋白。它广泛存在于机体所有神经终末，特异性地分布于突触前囊泡膜上，参与Ca2+依赖的神经递质的释放和突触囊泡的循环，被公认为是突触发生和突触重塑的重要标志，它的定位和定量可准确的反映突触的分布及功能状态，从而反映其可塑性。本文就突触素的生物学特性、表达、理功能及其在癫中的变化规律和作用机制等方面的研究进展做一综述。

　　1 突触素的分子生物学特征

　　突触素是一种酸性糖蛋白，等电点为4.8。对突触素cDNA序列分析的结果表明：大鼠的突触素由307个氨基酸组成，人的突触素由296个氨基酸组成。编码Synaptophysin的基因是SYN基因，人类的SYN基因包括七个外显子，大约20 kb，位于X染色体Xp11.22p11.23，而小鼠的SYN基因则定位于X染色体的AD区[1]，人类和小鼠SYN的转录mRNA长度分别为2117bp和2362bp[1]。

　　2 突触素在神经系统发育中的表达

　　原位杂交和免疫组织化学研究显示，处于胚胎发育期间的神经元，在神经突起尚未形成前，其胞体中已有突触素的表达，并随着突触的发生而迅速增加。Brewer等[2]通过对连续培养3周以上的大鼠海马神经元进行研究，发现随着神经网络的发育，突触素标记的突触密度呈线性增长，而树突棘的等级则呈指数型增长，表明大脑信息处理能力的增强更多的依赖于突触传递速度的增加，而不是单靠突触数量的增加。

　　3 突触素的生理功能

　　突触素的生理功能尚未彻底阐明，多方面的研究推测主要有以下几个方面：(1)参与突触囊泡胞吐及Ca2+依赖的神经递质的释放：突触素在神经元胞体合成后,主要转运到轴突终末，特异性地分布于突触前囊泡膜上，担负着神经递质的包装、储存、调节及释放。尤其在Ca2+依赖性神经递质的释放中起重要作用。(2)参与突触囊泡再循环：囊泡膜再循环可以维持突触前膜表面积稳定及递质的释放。Calakos等[3]研究发现突触素与Dynamin形成复合物对囊泡再循环起重要作用，阻断Dynamin和突触素的相互作用后，在高频刺激下轴突末梢的递质释放量减少，电镜显示这些突触内的囊泡已耗竭，提示了囊泡与质膜融合后囊泡再循环被阻断。(3)参与突触的发生和形成：在培养的海马神经元突触发育过程中，突触素呈高水平表达，并且是最早聚集在发育中的突触内的突触蛋白之一[4]，这些结果说明突触素在反应性的突触发生过程中起重要作用并参与发育神经元的突触形成。(4)参与突触重塑：突触素影响突触可塑性的观点已被众多学者所接受。突触素影响突触可塑的机制可能是通过酪氨酸激酶使突触素磷酸化，从而调节内源性谷氨酸的释放来影响突触的可塑性。体育训练可以增强突触可塑性,并可改善由于年龄增长造成的突触素水平的降低。这种改善与神经发芽和新突触形成有关。

　　4 点燃动物模型及癫患者脑组织中突触素的改变

　　在电点燃的癫动物模型中，Li等[5]发现，点燃动物的CA1辐射层、CA3透明层、门区、齿状回分子层内带和梨状皮质Ⅱ/Ⅲ层的突触素免疫反应的OD值(平均光密度值)都有显著增加，而在内嗅皮质Ⅱ/Ⅲ层则无显著改变。他们认为这种点燃动物发作后苔藓纤维的突触重塑与点燃诱导发作的发展、持续和加重有关。

　　王建平等[6]利用戊四氮(PTZ)点燃癫幼鼠，观察到随着点燃过程的推移及发作级别增高，突触素在幼鼠海马及颞叶区的表达显著增加，可推测幼鼠海马区及颞叶皮质区突触重建的形成增多，加重大脑神经元异常放电，从而促进癫发作。

　　通过对匹罗卡品点燃癫大鼠边缘系统的内嗅皮质神经元自发性突触后电位变化和突触素免疫反应性的时空表达规律的相关性进行研究，Guzman等[7]发现除了神经网络兴奋性增高导致性发作和维持外，抑制性突触作用减弱也是性发作的潜在机制之一。

　　Proper等[8]同时对伴有严重的海马硬化和无海马硬化的颞叶癫患者的海马手术标本进行研究，发现所有颞叶癫患者在海马不同区域均有明显的细胞脱失同时伴有突触终末的减少;海马硬化患者海马各区主要类型细胞数量的减少比无海马硬化患者更为严重;他们认为出芽的苔藓纤维不仅仅是解剖上的存在，同时也是功能性的，这些功能性的谷氨酸能苔藓纤维与颗粒细胞的树突形成突触，可能参与了性发作的起始。

　　5 突触素在癫中的作用机制探讨

　　5.1 突触素与海马可塑性 目前关于癫和突触素表达增多导致的苔藓纤维发芽及突触重塑之间的确切机制尚不清楚。其生化机制可能与细胞内Ca2+升高和细胞外Ca2+降低有关。Hanaya等[9]利用氯化锂匹罗卡品致大鼠模型比较大鼠癫持续状态后潜伏期(latent period)内海马齿状回内分子层和外分子层突触素和生长相关蛋白43(GAP43)的免疫反应性，推测癫后神经元死亡的范围和程度与突触素和GAP43的表达具有时间相关性，而突触素作为海马可塑性的标记物较GAP43更为敏感。

　　5.2 突触素与苔藓纤维发芽 癫发作中常伴有海马结构内选择性神经元脱失，苔藓纤维出芽(mossy fiber sprouting，MFS)以及特异性突触重建等形态学改变。MFS被认为是癫慢性期海马可塑性改变的最重要特征之一，其可能的机制是：在癫慢性期自发发作过程形成苔藓纤维出芽，当出芽侧支回返时可形成突触联系，MFS及突触重塑改变了门区及内分子层局部环路，在颗粒细胞之间形成异常的兴奋性联系，增加了兴奋敏感性从而促进癫形成[10]。

　　Elmer等[11]研究发现，在癫持续状态急性期，海马内突触素免疫反应在CA3区苔藓纤维层明显增强，并且与Timm颗粒分布相吻合，提示突触前终末囊泡数目增加，与性发作使离子通道开放导致突触前膜去极化有关;急性期SE后的慢性期癫自发发作过程中海马内突触素的表达再一次增强，且与苔藓纤维的分布一致，表明在慢性期出现了轴突增生和突触重塑。

　　5.3 突触素与癫持续状态 癫持续状态下海马CA3区苔藓纤维层突触素表达增高，可能易化了兴奋性神经递质的装载和释放，提示突触素表达上调可能与癫持续状态的维持和加重相关，一方面可能是急性癫发生的结果，另一方面也可能是慢性癫维持的分子学基础。Karson等[12]利用免疫荧光共聚焦显微镜技术发现大部分神经元的轴体连接，轴树连接，轴轴连接出现突触素表达，从而推测海马的门区中间神经元主要通过突触联系传递信息，这种联系将会影响到神经元网络的兴奋性。癫持续状态可能与这种神经网络的异常兴奋从局部异常皮质扩布到其他正常区域有关。

　　5.4 突触素基因突变与癫 研究发现各类突触素定位于不同的染色体上，与不同的疾病相关。其中突触素的基因定位于X染色体上，有学者认为突触素基因的突变与家族性X连锁局灶性癫的发生密切相关，癫发生后，海马、纹状体等脑区内突触素及其mRNA水平和磷酸化程度升高[13]。

　　6 探索新的治疗方向

　　在临床上，一些癫的致病因素如缺血、中毒、外伤等均可引起海马内苔藓纤维出芽及整个海马的突触重塑。突触素参与神经纤维出芽和突触重塑与癫的发生有密切关系。因此，在临床上对癫患者如何采取有效的药物干预来减少大脑突触素的表达，降低神经纤维出芽和突触重塑，切断兴奋性突触环路，从而抑制癫发作，将成为新的研究方向。

　　Shetty等[14]早期将胚胎海马CA3区或CAl区细胞移植入海仁酸致大鼠海马CA3区内，发现接受CA3区细胞移植的大鼠其异常苔藓纤维出芽的程度降到最小化，推测这与齿状回颗粒细胞和移植的CA3锥体神经元之间形成了交互环路有关。他们认为在受损海马内移植入具有分化为CA3锥体神经元能力的细胞对于长时间抑制异常苔藓纤维环路是非常有效的。

　　Sloviter等[15]通过对海仁酸大鼠模型的研究，发现慢性期癫发作过程中表现出颗粒细胞过度抑制的特点，认为海仁酸诱导的损伤后突触重塑与GABA(A)受体依赖颗粒细胞的过度抑制相关。基于上述关于异常苔藓纤维出芽在癫的发生和维持以及突触重塑中重要作用的研究，有学者提出阻止苔藓纤维异常出芽，切断兴奋性突触环路可能是颞叶癫治疗方而的一个新途径。

　　综上所述, 癫是严重危害人类健康的神经系统疾病之一，对其发病机制和治疗的深入研究一直是神经病学领域的热点。突触素是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白，其影响突触可塑性的观点逐渐被众多学者所接受。但突触素在癫发作中与突触重塑之间的关系尚不完全清楚，阐明其确切机制，如何有效的控制苔藓纤维异常出芽及伴随的突触重塑，调控癫发作后突触素的表达将是研究癫后突触可塑性的方向。随着分子生物学技术的广泛应用, 突触素与癫的研究将会更加深入，对于揭示突触重塑在癫发生和维持中的作用，进一步明确癫的发病机制并采取有效的治疗将具有积极的意义。

【参考文献】
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邓文龙

作者：李晓明等 来源：《自然—神经科学》

发布时间：2011-12-12 13:43:27

科学家发现癫痫发病新机制

俗称“羊角风”、“羊痫风” 的癫痫，医学界公认这是大脑神经元突发性异常放电造成的。是什么导致神经元的放电“刹不住车”？浙江大学医学院神经科学研究所李晓明教授课题组的一项研究为此提供了新的回答。相关论文《神经调节素Neuregulin1及其受体ErbB4调节中间神经元兴奋性并参与癫痫发病机制》12月12日在线发表在国际著名期刊《自然—神经科学》(Nature— Neuroscience)上。

癫痫是人群中发病率较高的一种疾病，影响总人口的大约1%，中国约有一千万患者，目前，经过现有的抗癫痫药物治疗，仍有大约30%的患者不能控制。对于药物不能控制的癫痫目前多采取手术治疗，而适合手术的患者只占一小部分。因此，寻找有效和安全的治疗药物是生物医学重要的目标之一。

现有的大量研究表明，Neuregulin1/ErbB4是精神分裂症的易感基因，李晓明教授的课题组在研究这对基因的过程中，“意外”地发现它们对抑制性神经元兴奋性有调节作用。“这令我们很兴奋。”李晓明介绍，大脑皮层神经元主要由兴奋性神经元和抑制性神经元组成，就像“油门”和“刹车”，双方在正常情况下保持平衡状态。如果“刹车”功能受损，大脑内兴奋性和抑制性神经环路就会失去平衡，引起大脑异常放电，导致癫痫发生。

接下来的研究表明，抑制性神经元上的ErbB4受体可以影响神经元的活性。神经调节素Neuregulin1通过结合ErbB4受体，增加“刹车”的活性。“如果ErbB4受体异常，很可能会导致‘刹车’失灵。”李晓明介绍。

论文第一作者，课题组成员之一李可心博士说，这一研究不但在基因敲除小鼠实验上进行了验证，还由本论文的共同作者、浙江大学医学院附属第二医院神经外科的张建明和朱君明主任医师在癫痫患者组织标本中得到了验证。“NRG和它的受体ErbB4可能是癫痫的易感基因，这不仅为探索癫痫抑制药物的新型有效分子“靶标”提供了研究方向，而且还为治疗以神经元兴奋性改变为基础的脑疾病的新药筛选提供了研究基础。”李晓明说。

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《自然—神经科学》发表论文摘要（英文）：

http://www.nature.com/neuro/jour ... nt/abs/nn.3006.html

邓文龙

作者：Harald Sontheimer 来源：《自然—医学》

发布时间：2012-1-31 14:56:19

阻止胱氨酸—谷氨酸脂输送器能减少癫痫

研究人员发现，阻止胱氨酸—谷氨酸脂输送器能减少神经胶质瘤所诱导的小鼠癫痫发作，新成果发表在日前在线出版的《自然—医学》期刊上。

因为肿瘤细胞分泌出刺激性的神经递质谷氨酸酯，神经胶质瘤患者常常会发生癫痫。神经胶质瘤的生存需要有氨基酸胱氨酸的存在，在肿瘤上的胱氨酸—谷氨酸酯输送器将胱氨酸送往肿瘤细胞中之时，肿瘤也在附近的脑组织周围分泌出大量的谷氨酸酯，导致肿瘤附近的神经细胞过度活跃，癫痫发作。

柳氮磺胺吡啶是食品和药物管理署（FDA）批准使用的胱氨酸—谷氨酸酯输送器抑止剂，用于治疗肠道炎症患者。Harald Sontheimer和同事给患肿瘤的小鼠使用柳氮磺胺吡啶，发现这种药物能阻止导致肿瘤的大脑谷氨酸酯水平的升高，也能减少神经胶质瘤所引发的小鼠癫痫发作。这些新发现表明，有望开发新的治疗方法以减少人类因脑肿瘤引发的癫痫发作。（ 张笑 王丹红）

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《自然—医学》发表论文摘要（英文）：

http://www.nature.com/nm/journal/v17/n10/full/nm.2453.html

顾汉现

作者：叶玉如等 来源：《自然》

发布时间：2012-2-3 11:09:27

细胞迁移研究获新进展

来自香港科技大学生命科学部，分子神经科学国家重点实验室，日本东京大学等处的研究人员发表了题为“α2-chimaerin controls neuronal migration and functioning of the cerebral cortex through CRMP-2”的文章，揭示了一种重要蛋白：α2-chimaerin在癫痫发病过程中的神经细胞迁移方面扮演的重要作用，首次成功揭开了α2-chimaerin蛋白与癫痫发病之间的关联，相关成果公布在Nature Neuroscience杂志上。

文章的通讯作者是香港科技大学叶玉如（Nancy Y Ip）教授，这位著名的神经生物学家早年毕业于美国Simmons学院，1983年获美国哈佛大学医学院博士学位。现任香港科技大学教授，生物技术研究所所长及分子神经科学中心主任等职务，兼任中国科学院上海脑研究所、生命科学研究中心及神经科学研究所客席研究员，南京大学、同济医科大学等大学的名誉教授。叶玉如教授2001年当选为中国科学院院士。2004荣获“联合国（教科文——欧莱雅）世界杰出女科学家成就奖”。

癫痫是人群中发病率较高的一种疾病，影响总人口的大约1%，中国约有一千万患者，目前，经过现有的抗癫痫药物治疗，仍有大约30%的患者不能控制。对于药物不能控制的癫痫目前多采取手术治疗，而适合手术的患者只占一小部分。研究证明大脑神经细胞迁移紊乱是导致大脑皮层发育异常（与精神分裂症，自闭症等神经系统疾病密切相关）的重要原因之一，但是至今科学家们对于大脑早期发育缺陷所导致的神经细胞疾病的机理，并不清楚。

据报道，在这篇文章中，研究人员通过小鼠实验，利用先进的子宫内电穿孔技术，抑制小鼠胚胎大脑皮层中α2-chimaerin蛋白的功能，结果发现这会阻碍神经细胞的迁移，从而导致神经细胞在错误的区域堆积，这些小鼠也因为α2-chimaerin基因的缺陷，而出现自发性癫痫发作等异常行为。

研究人员通过进一步实验分析，发现神经细胞的迁移过程一旦受到干扰，就会破坏神经回路，从而导致癫痫等病症出现，证明了α2-chimaerin蛋白在调控神经细胞迁移和大脑功能方面的重要作用，这对于癫痫等神经系统疾病的治疗和诊断具有重要意义。

除此之外，近期中国科学院神经科学研究所的研究人员也获得了关于神经调节素1（Neuregulin-1，NRG1）在癫痫发生过程中行使负反馈调控机制的研究新发现，同样也发表在Nature Neuroscience上。

这项研究发现在不同的癫痫模型、不同种属的啮齿类动物中癫痫发作都可以上调脑内Nrg1基因的表达及其受体ErbB4的酪氨酸磷酸化。通过结合药理学和基因操作的手段，他们进一步发现，NRG1是颞叶癫痫病理进程中的一个关键的内源性抑制性因子，它通过激活小清蛋白阳性中间神经元上的ErbB4受体，对癫痫发生起到重要的负反馈调节作用。为预防和治疗癫痫提供了可能的新靶标。（万纹）

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《自然》发表论文摘要（英文）：

http://www.nature.com/neuro/journal/v15/n1/full/nn.2972.html